Siirry sisältöön

Parkinsonin taudin historiaa

Tämä katsauksen tarkoituksena on kertoa saatavissa olevien kirjallisten lähteiden perusteella, miten Parkinsonin tautia tai sen tyypillisiä oireita, kuten vapinaa, on kuvattu ihmiskunnan historiassa ja miten sen hoito on kehittynyt varsinkin viimeisen 50 vuoden aikana. Toivottavasti katsauksesta on hyötyä sekä potilaille, heidän omaisilleen, potilasta hoitaville terveydenhuollon henkilöille ja tietysti myös muille taudista kiinnostuneille.

1. Ennen Kristuksen syntymää

Mielenkiintoista on, että Kampa Vatan hoitoon käytettiin samettipavun siemeniä, joiden tiedetään sisältävän L-dopaa eli samaa lääkettä, joka on edelleenkin käytössä (nykyisin puhdistettuna L-dopana eli levodopana)[1, 2]. Sen ajan ihmiset eivät tietenkään tietäneet, mitä kemikaaleja siemenet sisälsivät, mutta kokemusperäisesti siis havaitsivat jo tuolloin levodopan suotuisan vaikutuksen oireisiin. Länsimaissa tämä asia keksittiin vasta 1960-luvun alussa, kuten myöhemmin ilmenee.

On mahdollista, että Parkinsonin tautia on ollut ihmiskunnassa sen koko olemassaolon ajan. Vanhimmat säilyneet kuvaukset Parkinsonin taudista ovat lähes 5000 vuotta ennen Kristuksen syntymää nykyisen Intian alueelta. Sanskritinkielisissä teksteissä Parkinsonin taudin nimenä on Kampa Vata (tai yhteenkirjoitettuna Kampavata). (Näissä vanhoissa kuvauksissa on mahdollista, että osa potilaista on sairastanut Parkinsonin tautia tavallisempaa vapinasairautta eli essentiaalista vapinaa, mutta ainakin osalla on ollut todennäköisesti Parkinsonin tauti).

Myös muinaisessa Kiinassa tunnettiin Parkinsonin tauti paljon ennen Kristuksen syntymää. Nykyajan kemialliset analyysit ovat osoittaneet, että taudin hoitoon käytetyt perinteiset rohdostuotteet sisälsivät mm. antikolinergisiä ja monoamiinioksidaasi (MAO)-entsyymiä estäviä aineita, eli samoja lääkeaineita, joita nykyisinkin käytetään kemiallisesti valmistettuina Parkinsonin taudin hoitoon [3, 4]. Täten näillä rohdostuotteillakin on todennäköisesti ollut taudin oireita helpottavia vaikutuksia.

Raamatussakin on kuvauksia, jotka voisivat sopia Parkinsonin tautiin. Esim. Vanhassa testamentissa Saarnaajan kirjassa ”vartijat vapisevat ja voiman miehet käyvät koukkuisiksi” (Saarnaaja 12:3) ja Uudessa testamentissa Luukkaan evankeliumissa ”siellä oli nainen, jossa oli ollut heikkouden henki kahdeksantoista vuotta ja hän oli koukistunut ja täydelleen kykenemätön oikaisemaan itsensä” (Luukas 13:11).

2. Antiikin aika

Antiikin ajalta ehkä selkein kuvaus Parkinsonin taudin oireista on kreikkalaisen lääkärin Galenin eli Galenoksen (129–200) kirjoitukset erilaisista vapinoista. Hän erotti lepovapinan (tyypillinen Parkinsonin taudille) liikkeen aikana tapahtuvasta vapinasta (tyypillinen essentiaaliselle vapinalle)[5]. Galen oli hyvin monipuolinen lääkäri, jonka monet anatomiset ja farmakologiset opit olivat käytössä uudelle ajalle saakka.

3. Keskiaika

Mona Lisa -maalauksestaan tunnettu italialainen taiteilija Leonardo Da Vinci (1452–1519) oli maalaustaiteen ohella hyvin monipuolinen henkilö, lähinnä voisi sanoa keksijä. Lääketieteen alalla hän oli erityisesti anatomisti. Säilyneissä kirjoituksissaan hän on kuvannut myös vapisevia henkilöitä, joilla todennäköisesti oli Parkinsonin tauti [6]. Onpa jopa epäilty, että hän itsekin olisi sairastanut Parkinsonin tautia.

4. Uusi aika – 1950

Jo 1690 unkarilainen lääkäri Ferenc Pápai Páriz kuvasi todennäköisesti ensimmäisenä Parkinsonin taudin kaikki motoriset pääpiirteet eli vapinan (tremor), hitauden (bradykinesia), jäykkyyden (rigiditeetti) ja asennon muutokset [7]. Hän kirjoitti unkariksi ja tämän vuoksi hänen kirjoituksensa ei levinnyt kovin laajaan tietoisuuteen.1700-luvulta on myös useita artikkeleita. joissa kuvataan todennäköisesti Parkinsonin tautia sairastavia potilaita [8].

Varsinainen Parkinsonin taudin raportointi tapahtui vuonna 1817, kun englantilainen lääkäri James Parkinson (1755–1824) kuvasi kuusi miespotilasta kirjassaan ”An Essay on the Shaking Palsy” (”Tutkielma täristyshalvauksesta”)[9, 10]. Tämän tutkielman perusteella hän on jäänyt historiaan Parkinsonin taudin nimessä, vaikka hän siis ei itse tätä nimeä käyttänytkään. Itse hän tutki kolme potilasta ja kolme muuta hän näki kävelevän kadulla. James Parkinson kuvaili taudille luonteenomaisen vapinan ja hitauden sekä kävelyn ja asennon muutokset. Hän raportoi potilailla olevan myös unihäiriöitä, puhevaikeuksia, nielemisen ongelmia, syljen valumista, rakon toiminnan häiriöitä ja ummetusta. Sen sijaan hän ei havainnut jäykkyyttä eli rigiditeettiä. James Parkinsonilla ei ehdottanut mitään erityistä nykypäivänä ajatellen tehokasta hoitoa tautiin. Hän suositti mm. elohopean käyttöä, kuppausta ja märkivän rakkulan tekoa (Sabine linimentti) niskan iholle. Hän suositti myös monipuolista ravintoa, joka ohje on edelleenkin pätevä. James Parkinson oli hyvin monipuolinen henkilö. Lääkärin ohella hän oli paleontologi eli fossiilien tutkija, kemisti, geologi ja poliittinen kirjoittaja.

Vasta runsaat 50 vuotta myöhemmin kuuluisa ranskalainen neurologi Jean-Martin Charcot (1825–1893) alkoi käyttää termiä Parkinsonin tauti [11]. Erityisesti hän halusi poistaa sanan halvaus (palsy), koska Parkinsonin taudissa potilailla ei ole varsinaista halvausta, kuten esim. aivoinfarktipotilailla. Charcot havaitsi myös Parkinson-potilaiden jäykkyyden. Hän havaitsi myös, että hyoskyamiini voi helpottaa potilaiden oireita. Hyoskyamiini on eräs belladonna-alkaloidi (”bella donna” = kaunis nainen; aineesta tehdyt silmätipat aiheuttavat laajat silmäterät) ja se sisältää atropiinia, antikolinergistä ainetta, jonka tiedetään helpottavan erityisesti vapinaa (antikolinergi tarkoittaa ainetta, joka estää hermovälittäjäaineen asetyylikoliinin vaikutusta). Luonnon antikolinergiset aineet, erityisesti atropiini ja sen johdokset, olivatkin länsimaissa tärkein Parkinsonin taudin lääkehoito aina 1950-luvulle saakka.

Ranskalainen patologi Édouard Brissaud (1852–1909) lienee ensimmäinen, joka arveli mustatumakkeen (substantia nigran) olevan vaurioituneen Parkinsonin taudissa vuonna 1895 [10]. Varsinaisesti tämän osoitti venäläinen neuropatologi Konstantin Tretiakoff (1892–1956) vuonna 1919 väitöskirjassaan ollessaan 27-vuotias [12]. Hän havaitsi, että Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla pigmentoituneiden solujen määrä oli vähentynyt substantia nigrassa. Hän havaitsi myös, että substantia nigran soluissa oli ylimääräisiä kertymiä eli inkluusiokappaleita. Nämä kappaleet oli saksalainen (sittemmin amerikkalainen) Friedrich Lewy (1885–1950) havainnut jo muutama vuosi aiemmin (v. 1912) tutkiessaan Parkinsonin taudin potilaiden aivoja [13]. Substantia nigran Lewyn kappaleet ovat edelleen eräs tärkeimmistä neuropatologista löydöksistä Parkinsonin taudissa.

Suomenkielisessä lääketieteellisessä aikakauskirja Duodecimissa (alkoi ilmestyä v. 1885) on ensimmäinen kuvaus Parkinsonin taudista vuodelta 1890 [14]. Kyseessä on piirilääkäri Konrad Relanderin (myöhemmin ReijoWaara) suomennos kuuluisan saksalaisen neurologin prof. Wilhelm Heinrich Erbin (1840–1921) edellisenä vuonna pitämästä esitelmästään erilaisista hermotaudeista. Parkinsonin taudin mainitaan olevan ”sellainen tauti, jossa diagnosi tavallisesti on helppo”. Vapinasta käytetään sanaa ”väräjäminen”, ”joka usein ajoittain, jopa tykkönäänkin voi puuttua”.

Vuosina 1917–1926 maailmassa riehui aivokuume (unitauti, encephalitis lethargica, von Economon tauti), jonka seurauksena monet sairastuivat Parkinsonin taudin kaltaiseen tautiin, josta käytettiin nimeä post-enkefaliittinen parkinsonismi [15]. Aivokuumeen varma syy on jäänyt avoimeksi, mutta mm. influenssavirusta on epäilty taudin aiheuttajaksi. Amerikkalainen neurologi Oliver Sacks kirjoitti tästä taudista kirjan nimeltä Heräämisiä (Awakenings), joka ilmestyi vuonna 1973. Vuonna 1990 kirjasta ilmestyi myös samanniminen elokuva, jossa Robert De Niro esittää parkinsonismipotilasta, joka ”herää henkiin” saatuaan levodopalääkitystä, mutta varsin nopeasti hänelle valitettavasti kehittyivät myös tyypilliset pakkoliikkeet eli dyskinesiat. Näit potilaita ei liene enää elossa.

5. 1950-luku

1940-luvun lopulla kehitettiin stereotaktinen laitteisto, jonka avulla pystyttiin osumaan tarkasti pieneenkin kohteeseen aivoissa. Eräs kuuluisimmista laitteen kehittäjistä oli ruotsalainen neurokirurgi Lars Leksell (1907–1986) [16]. Stereotaktisten tekniikan avulla suoritettiin 1950- ja 60-luvuilla Parkinsonin tautia sairastaville potilaille paljon leikkauksia, joissa tehtiin pysyvä vaurio talamus-tumakkeeseen (talamotomia) tai pallidum-tumakkeeseen (pallidotomia). Nämä leikkaukset tehtiin pääsääntöisesti toispuoleisesti ja ne auttoivat erityisesti vastapuolen vapinaan ja jäykkyyteen. Molemminpuolisiin leikkauksiin liittyi selvästi suurentunut haittavaikutusten riski, kuten puheen huonontuminen, näköhäiriöt ja ajatustoiminnan häiriöt. Suomalainen neurokirurgi Lauri V. Laitinen (1929–2005) suoritti Töölön sairaalassa Helsingissä runsaasti näitä leikkauksia erityisesti 60-luvulla. Myöhemmin hän jatkoi uraansa Bergenissä, Uumajassa ja Tukholmassa [17]. Hän oli erittäin arvostettu maailmanlaajuisesti Parkinsonin taudin potilaiden neurokirurgisesta hoidosta. Hän myös kehitti edelleen Leksellin stereotaktista laitteistoa.

1950-luvulla lääkkeistä tärkeimpiä olivat synteettiset antikolinergiset aineet, kuten triheksifenidyyli eli bentsheksoli (Artane), bents(a)tropiini (Cogentin), biperideeni (Akineton; joka on edelleen markkinoilla), orfena(n)driini (Disipal, Norflex) ja prosyklidiini (Kemadrin) [18]. Osa aineista oli enemmän antihistamiineja, kuten difenhydramiini (Benadryl) tai prometatsiini (Phenergan) [19]. Näillä oli kohtalaisesti tehoa erityisesti vapinaan, mutta myös huomattavasti haittoja, esim. suun kuivumista, ummetusta, rakon toiminnan häiriöitä ja erityisesti keskushermoston haittoja, kuten muistin huonontumista, väsymystä ja harhoja. Mainittakoon, että myös apomorfiinin suotuisa mutta lyhyt vaikutus Parkinsonin oireisiin havaittiin jo 1950-luvun alussa [20]. Sen vaikutusmekanismia (=dopamiiniagonisti, ks myöhemmin) ei silloin tiedetty. Se jäikin lähes unholaan aina 1980 luvun lopulle saakka (ks. myöhemmin), koska sen teho suun kautta otettuna oli huono ja se aiheutti pahoinvointia ja oksentelua ja mahdollisesti munuaisvaurioitakin.

1950-luvun loppupuolella tapahtui sitten suuri mullistus Parkinsonin taudin historiassa. Ensin ruotsalainen farmakologi Arvid Carlsson (1923-) havaitsi, että erityisesti tyvitumakkeiden alueella on paljon dopamiinia ja että se on itsenäinen välittäjäaine eikä pelkästään esiaste toiselle tunnetulle välittäjäaineelle, noradrenaliinille, kuten siihen saakka oli luultu. Lisäksi hän osoitti, että reserpiini (vanha verenpainelääke) aiheuttaa kaneilla parkinsonismin kaltaisen tilan, joka oli estettävissä levodopalla, joka muuttuu aivoissa dopamiiniksi. Nämä havainnot hän julkaisi kahtena yhden sivun mittaisena artikkelina vuosina 1957 ja 1958 arvostetuissa tiedelehdissä Nature [21] ja Science [22]. Luonnollisesti hän on julkaissut runsaasti pidempiäkin artikkeleita erityisesti dopamiiniin liittyen [23]. Näistä saavutuksistaan hänelle myönnettiin Nobelin palkinto vuonna 2000 (yhdessä amerikkalaisten hermotutkijoiden Paul Greengardin ja Eric Kandelin kanssa).

6. 1960-luku

Hyvin pian Arvid Carlssonin eläintutkimisten jälkeen osoitettiin, että Parkinsonin tautia sairastaneiden potilaiden aivojen (erityisesti tyvitumakkeiden) dopamiinipitoisuus oli huomattavasti alentunut. Suurin kunnia tästä menee itävaltalaiselle farmakologille Oleh Hornykiewiczille (1926-), joka vuonna 1960 julkaisi löydöksen yhdessä Herbert Ehringerin (1932-, sittemmin sisätautilääkäri) kanssa paikallisessa saksankielisessä tiedelehdessä [24]. Vuosi myöhemmin (1961) Oleh Hornykiewicz yhdessä neurologi Walther Birkmayerin (1910–1996) kanssa osoitti, että laskimoon annettuna levodopa poisti pitkään sairastaneiden Parkinson-potilaiden oireet lyhyeksi ajaksi [25]. Potilaat tavallaan heräsivät henkiin, nousivat vuoteesta ja lähtivät kävelemään. Oli keksitty ensimmäinen todella tehokas lääkehoito Parkinsonin tautiin. Hornykiewiczin kanssa samanaikaisesti japanilainen Isamu Sano (1924–1975) raportoi myös dopamiinin puutoksen ja laskimoon annetun D,L-dopan lyhyen suotuisan vaikutuksen Parkinsonin taudissa [26]. Hänen alkuperäisjulkaisu oli japaniksi ja sai siten vähän huomiota länsimaissa. Näiden havaintojen jälkeen alkoi dopamiinin korvaushoidon aikakausi Parkinsonin taudissa, jota edelleenkin elämme [27-29]. Mainittakoon, että aineena levodopa on tunnettu jo lähes sata vuotta, sillä lääketehdas Hoffman-La Rochen kemisti Marcus Guggenheim eristi sen härkäpavusta vuonna 1913 [30]. Hän myös kokeili levodopan vaikutusta nauttimalla sitä suun kautta 2,5 g ja huomasi sen aiheuttavan pahoinvointia ja oksentelua.
 

Kuitenkin koko 1960-luvun ajan kiisteltiin siitä, onko levodopa tehokas Parkinsonin taudissa. Esimerkiksi prof. Urpo Rinne ja dos. Vesa Sonninen raportoivat Turusta v. 1968, että laskimoon annetulla levodopalla annoksella 1,5 mg/kg ei saatu merkittävää välitöntä vaikutusta Parkinsonin taudin oireisiin, kun verrattiin lumelääkkeenä käytettyyn keittosuolaliuokseen [31]. Ainoastaan 6 tunnin kohdalla liikkumiskyky oli hieman parempi levodopaa saaneilla potilailla. Eräs syy ristiriitaisiin tuloksiin oli, että puhdasta levodopaa oli vaikea saada ja sen sijaan käytettiin D,L-dopaa, jossa D-dopa on tehoton komponentti. Toisena syynä huonoihin tuloksiin oli, että suun kautta annetut D,L-dopan tai levodopan annokset olivat liian pieniä. Vasta 1960-luvun lopulla amerikkalaiset neurologit (alun perin kreikkalainen) George Constantin Cotzias (1918–1977) ja Melvin Yahr (1917–2004) osoittivat selvästi, että D,L-dopa ja myöhemmin levodopa auttavat Parkinsonin taudin oireisiin, kunhan suun kautta annettava levodopan annos on yli 5-6 grammaa päivässä [32-34]. Näin suurten annosten käyttö vaati hitaan annoksen noston mm. pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi. Havaittiin myös, että jo vuoden sisällä valtaosalle potilaista alkoi kehittyä tahattomia liikkeitä eli dyskinesioita. Hyvin pian Cotziaksen tulosten jälkeen (v. 1969) prof. Erkki Kivalo (1920–2009) työtovereineen Helsingistä julkaisi ensimmäiset positiiviset tulokset levodopalla suomalaisilla potilailla keskimääräisen annoksen ollessa 4 g/vrk suun kautta [35]. Vähän myöhemmin (v. 1971) myös prof. Urpo Rinne työtovereineen Turusta raportoi suun kautta annetun levodopan merkittävästi vähentävän Parkinson-potilaiden oireita [36]. Heidän tutkimuksissaan levodopan annos vaihteli 1,5 g -7,5 g/vrk.
 

Levodopan ohella amantadiinin Parkinsonin tautia lievittävä vaikutus keksittiin sattumalta 1960-luvun lopulla. Amantadiini (Atarin) oli kehitetty influenssan estolääkkeeksi ja annettaessa sitä tällä perusteella Parkinson-potilaille he havaitsivat sen hyödyllisen vaikutuksen oireisiinsa [37]. Amantadiini on varsin heikkotehoinen ja sen käyttö oli vähäistä aina 2000-luvulle saakka. Tällöin havaittiin sillä olevan tahattomia liikkeitä eli dyskinesioita vähentävää vaikutusta ja tämä havainto on uudelleen lisännyt sen käyttöä.

7. 1970-luku

Ratkaiseva parannus levodopa-hoidossa saatiin 1970-luvun alkupuolella, kun keksittiin levodopaa hajottavan entsyymin, dopa dekarboksylaasin eli aromaattisten aminohappojen dekarboksylaasin, estäjät, karbidopa ja benseratsidi [38]. Niiden avulla levodopan annos voitiin pienentää noin kymmenesosaan. Samalla myös monet levodopan haittavaikutukset vähenivät huomattavasti. Lääketehtaat alkoivatkin myydä valmisteita, joissa levodopa ja karbidopa (Sinemet, Kardopal) tai levodopa ja benseratsidi (Madopar) ovat samassa tabletissa. Nämä levodopa-valmisteet tulivat markkinoille vuosien 1973–74 aikana ja ovat edelleen runsaasti käytössä.

1970-luvulla keksittiin, että dopamiinilla on aivoissa useampia erilaisia vaikutuskohtia eli reseptoreita [39]. Lääketehtaat alkoivat kehittää lääkeaineita, jotka vaikuttivat suoraan näihin reseptoreihin toisin kuin levodopa, joka muuttuu aivoissa ensin dopamiiniksi.

Eräs ensimmäisistä tällaisista suoraan dopamiinireseptoreihin vaikuttavista aineista eli dopamiiniagonisteista, joilla on Parkinson taudin oireita vähentävää vaikutusta, oli bromokriptiini (Parlodel)[40, 41]. Se tuli markkinoille vuonna 1974. Se eristettiin torajyvästä, jonka vuoksi sitä ja sen myöhempiä johdoksia (kuten pergolidi (Permax), markkinoille 1982 ja kabergoliini (Cabaser), markkinoille 1990) kutsutaan torajyväalkaloideiksi eli ergot-alkaloideiksi. Varsin pian havaittiin, että ergot-johdoksiin liittyi haittavaikutuksena keuhkopussin tulehduksen kaltainen tila tai pahimmassa tapauksessa sidekudoksen kertyminen keuhkoihin eli keuhkofibroosi. Myöhemmin 2000-luvulla havaittiin vielä, että ergot-johdokset voivat aiheuttaa sydämen läppävikoja. Näiden haittojen vuoksi ergot-lääkkeiden käyttö on huomattavasti vähentynyt ja esim. pergolidin myynti lopetettiin vuonna 2007.

Ergot-johdosten tilalle kehitettiin 1980-luvulla rakenteellisesti muunlaisia dopamiiniagonisteja, joista runsaassa käytössä ovat edelleen ropiniroli (Requip, markkinoille 1996, Suomessa 2003) ja pramipeksoli (Sifrol, markkinoille 1997). Myöhemmin on tullut lisäksi laastarimuotoinen agonisti rotigotiini (Neupro, markkinoille 2005) [42]. Myös aiemmin mainittu apomorfiini kuuluu tähän ryhmään.

8. 1980-luku

Vuonna 1979 kuvattiin 23-vuotiaan opiskelijapojan sairastuneen muutaman viikon sisällä Parkinsonin taudin kaltaiseen tautiin, kun hän oli käyttänyt itse syntetisoimaa petidiinin kaltaista huumetta [43]. Tällöin ei vielä tiedetty syytä asiaan, mutta 1980-luvun alussa samanlaisia tapauksia ilmeni useita Kaliforniassa. Neurologi J. William Langston selvitti, että kyseinen myrkyllinen aine oli MPTP (metyylifenyylitetrahydropyriidiini)[44]. Tämä havainto johti ensinnäkin Parkinsonin taudin eläinmallin kehittämiseen (erityisesti apina ja hiiri) ja toiseksi alettiin etsiä luonnosta tai ravinnosta mahdollisia muita vastaavia kemikaaleja, jotka voisivat olla Parkinsonin taudin syynä. Toistaiseksi varmuudella tällaista kemikaalia tai kemikaaleja ei ole kuitenkaan löydetty.

Dopamiiniagonistien ohella jo 1970-luvulla aloitettiin monoamiinioksidaasin tyyppi B:tä estävien lääkkeiden eli MAO B-estäjien kehitystyö. MAO B on entsyymi, joka hajottaa aivoissa dopamiinia ja siten sen estämisellä pystytään nostamaan tai ”säästämään” aivojen dopamiinia. Ensimmäinen tehokas MAO B-estäjä oli l-deprenyyli eli selegiliini (Eldepryl), joka on unkarilaisen farmakologin Joseph Knollin (1925-) tutkimustyön tulosta [45]. Selegiliini tuli markkinoille v. 1982, Suomen ollessa eräs ensimmäisiä maita sen käyttäjänä. Selegiliinille on vuosien kuluessa kehitetty useampiakin kilpailijoita, mutta mikään niistä ei ole ollut sitä parempi eivätkä ne ole tulleet varsinaiseen kliiniseen käyttöön. Vasta israelilaisen tutkimusryhmän kehittämä MAO B-estäjä rasagiliini on tullut selegiliinin kilpailijaksi vuonna 2005 [46].

Kun saatavilla oli useammalla eri tavalla dopamiiniin vaikuttavia lääkkeitä, oli luonnollista, että niitä ruvettiin käyttämään myös yhdessä. Yhdistelmissä kunkin lääkkeen annostus voidaan pitää pienempänä ja siten myös niiden haitat saattavat olla vähäisempiä, mutta teho saattaa silti olla parempi. Tällainen dopaminergisten lääkkeiden yhdistelmäkäyttö, esim. levodopan, dopamiiniagonistin ja MAO B-estäjän yhdistelmä, on edelleenkin paljon käytössä. Kun lisäksi jo varhain havaittiin, että levodopan pitkäaikaiskäyttöön liittyy ongelmia, kuten vaikutusajan lyhentymistä ja tahattomia liikkeitä, alettiin suosia lääkityksessä erityisesti alkuvaiheessa ja nuoremmilla potilailla, dopamiiniagonistien ja MAO B-estäjien käyttöä [47].

9. 1990-luku

1990-luvulla tulivat käyttöön katekoli-O-metyylitransferaasin estäjät eli COMT-estäjät [48]. COMT on entsyymi, joka hajottaa levodopaa jo suolessa, maksassa ja verenkierrossa, niin ettei aivoihin mene kuin pieni osa levodopasta. COMT:n merkitys korostuu, kun levodopatableteissa on mukana jo toinen entsyymin estäjä eli dopadekarboksylaasin estäjä (benseratsidi tai karbidopa, ks. edellä). COMT-estäjä liitetään siis aina levodopaan sen vaikutusta parantamaan ja pidentämään eikä sillä itsellään ole vaikutusta Parkinsonin oireisiin [49]. Entakaponi (Comtess, Comtan) on eniten käytetty COMT-estäjä. Se tuli markkinoille v. 1998. Entakaponin kehitystyö on tehty Suomessa suomalaisten farmakologien, neurologien ja lääketehdas Orionin yhteistyönä [50, 51]. Tämän kehitystyön ”isä” on Helsingin yliopiston farmasian laitoksen farmakologian emeritusprofessori Pekka Männistö. Suomalaisten ohella samanaikaisesti sveitsiläinen lääketehdas Hoffman-La Roche kehitti oman COMT-estäjän, tolkaponin (Tasmar), joka tuli muutamaa kk:ta aiemmin markkinoille kuin entakaponi [52].

Tolkaponin ”isänä” voidaan pitää professori Mose Da Pradaa (1934–1995), joka teki pitkän päivätyön Rochen palveluksessa. Tolkaponin käyttöön on liittynyt maksavaurion vaara, jonka vuoksi sen käyttö on jäänyt selvästi entakaponia pienemmäksi. Nykyisin entakaponi on yhdistetty samaan tablettiin yhdessä levodopan ja karbidopan kanssa (Stalevo, markkinoille v. 2003). Potilaan kannalta tämä on miellyttävämpää, kun ei tarvitse käyttää kuin yhtä tablettia kerrallaan.

1990-luku toi mukanaan myös neurokirurgian uuden tulemisen Parkinsonin taudin hoidossa. Vuonna 1992 Lauri V. Laitinen (tällöin Tukholmassa) julkaisi, että pallidotomia hyödyttää tilanvaihteluista kärsiviä Parkinson-potilaita [53]. Tämäntapaiset vaurioleikkaukset kuitenkin jäivät nopeasti historiaan, kun keksittiin, että johtamalla jatkuvasti sähkövirtaa korkealla taajuudella aivoihin elektrodin kautta voidaan saada aikaan sama tai parempi vaste kuin tekemällä pysyvä vaurio. Näin alkoi aivojen stimulaatiohoito (deep brain stimulation eli DBS), jota kehitti erityisesti ranskalainen neurokirurgi Alim-Louis Benabid (1942-)[54]. DBS:n etuna on, että se aiheuttaa hyvin pienen vaurion aivoihin ja sen voidaan asentaa molemminpuolisesti. Tutkimuksissa havaittiin, että paras hyöty saadaan asentamalla stimulaatioelektoridit subtalaamiseen tumakkeeseen, mutta hyötyä saatiin myös palldumiin tai talamukseen (erityisesti vapinan ollessa ongelma) asennetuista elektrodeista. DBS-hoito auttaa erityisesti potilaita, jolla on levodopa-hoitoon liittyviä voimakkaita päivittäisiä tilanvaihteluja ja tahattomia liikkeitä, tai potilaita, joilla on vaikea vapina [55].

1990-luvulla tehtiin myös ensimmäiset hermosolujen siirrot Parkinson-potilaiden aivoihin. Tämä hoitomuodon kehitys alkoi itse asiassa siitä, että meksikolaiset lääkärit v. 1987 raportoivat lisämunuaisen ytimen solujen siirtämisen Parkinson-potilaiden aivoihin vähentävän potilaiden oireita [56]. Lisämunaisen ytimessä on ns. katekoliamiinisoluja, jotka voivat tuottaa dopamiinia, noradrenaliinia ja adrenaliinia. Varsin pian kuitenkin osoitettiin, että lisämunuaisen solut eivät elä aivoissa eivätkä tuota dopamiinia. Tämän vuoksi siirryttiin käyttämään sikiön keskiaivojen soluja, jotka pystyvät erilaistumaan dopamiinisoluiksi ja ovat itse asiassa verrattavissa pitkälle kantasoluihin [57, 58]. Näitä siirrettiin Parkinson-potilaiden tyvitumakkeisiin useissa keskuksissa maailmassa, mm. Lundissa Ruotsissa, mutta ei Suomessa.

Tutkimuksissa osoitettiin, että siirretyt solut pysyvät hengissä ja erilaistuvat dopamiinisoluiksi ja vähentävät potilaiden oireita. Nämäkin hoidot kuitenkin käytännössä lopetettiin 2000-luvun alkupuolella, kun tieteellisesti hyvin tehdyt tutkimukset osoittivat, että vain osa potilaista sai hyötyä ja yli puolelle kehittyi haittavaikutuksia, erityisesti pahoja tahattomia liikkeitä [59, 60].

10. 2000-luku

2000-luku on tuonut mukanaan vielä levodopan erään uuden tulemisen, nimittäin sen jatkuvan infuusion ohutsuoleen kannettavan pumpun avulla mahaan tehdyn avanteen kautta (PEG). Tämän geelimäisen levodopan (Duodopa, markkinoille v. 2005) avulla saavutetaan varsin tasaiset veripitoisuudet ja sillä tavoin pitkään sairastaneiden potilaiden tilanvaihteluja ja tahattomia liikkeitä voidaan vähentää [61]. Tämä hoito on pääosin kehitetty Uppsalassa prof. Sten-Magnus Aquiloniuksen ja dos. Dag Nyholmin johdolla. Hoito on varsin kallista ja teknisesti myös aika vaativaa ja siten soveltuu vain tarkoin harkituille potilaille [62]. Muista hoidoista mainittakoon apomorfiinin ihonalainen käyttö vaikeissa Parkinsonin oireissa. Sitä voidaan antaa jatkuvana infuusiona (myyntilupa 2015) tai yksittäisinä pistoksina ihon alle (myyntilupa 2012) [62]. Yksittäinen pistos vaikuttaa hyvin nopeasti, mutta vain noin tunnin verran. Siihen voi liittyä pahoinvointia ja oksentelua, jota estämään voidaan käyttää domperidonia.

2000-luvun alkupuolella aloitettiin hermon kasvutekijöiden vaikutusten tutkiminen Parkinsonin taudissa. Hermon kasvutekijät ovat valkuaisaineita, joita tarvitaan hermoston kehityksessä, mutta myös myöhemmin hermosolujen elossa pidossa. Eläintutkimuksissa havaittiin, että GDNF-niminen kasvutekijä on tärkeä dopamiini-solujen elossa pidossa. Sitä ruiskutettiin pumpun avulla Parkinson-potilaiden tyvitumakkeisiin ja alustavat tutkimukset osoittivat, että siitä on hyötyä [63]. Kuitenkin kontrolloiduissa tutkimuksissa tulokset olivat kyseenalaiset ja tutkimukset tämän aineen kohdalta lopetettiin [64].

Neurturin on GDNF:n kaltainen toinen kasvutekijä, jota on kokeiltu Parkinson-potilailla viemällä aivoihin virusvektorin avulla sitä tuottava geeni, mutta selvää hyötyä ei siitä ole toistaiseksi saatu [65]. Helsingin yliopiston prof. Maart Saarman ryhmä on tutkimassa CDNF-nimistä kasvutekijää, josta on saatu Parkinsonin taudin eläinmalleissa lupaavia tuloksia [66]. Ihmiskokeet on tarkoitus alkaa vuonna 2017.

Uutena Parkinson-lääkkeenä on tullut opikaponi (myyntilupa 2016), joka on COMT-estäjä, kuten aiemmin mainitus entakaponi ja tolkaponi [67]. Se poikkeaa anostelussaan aiemmista, koska sitä otetaan vain yksi tabletti iltaisin. Toinen 2010-luvulla markkinoille hyväksytty lääke on safinamidi (myyntilupa 2015), joka on pääasiallisesti MAO B-estäjä, kuten jo markkinoilla olevat selegiliini ja rasagiliini [68].

Loppusanat ja viitteet

Kaiken kaikkiaan Parkinsonin taudin historia on monivivahteinen ja osoittaa, että monet asiat keksitään ”uudelleen” vuosien kuluessa. Sekä potilaat että hoitavat lääkärit odottavat sitä historiallista päivää, kun joku keksii tähän tautiin parantavan tai edes taudin etenemistä estävän hoidon.

Artikkelin on toimittanut Seppo Kaakkola, prof.(h.c.), neurologian ja kliinisen farmakologian erikoislääkäri

Viitteet

  1. Gourie-Devi M, Ramu MG, Venkataram BS. Treatment of Parkinson’s disease in ’Ayurveda’ (ancient Indian system of medicine): discussion paper. J R Soc Med 1991, 84: 491-2.
  2. Manyam BV. Paralysis agitans and levodopa in ”Ayurveda”: ancient Indian medical treatise. Mov Disord 1990, 5: 47-8.
  3. Zhang ZX, Dong ZH, Roman GC. Early descriptions of Parkinson disease in ancient China. Arch Neurol 2006, 63: 782-4.
  4. Zheng GQ. Therapeutic history of Parkinson’s disease in Chinese medical treatises. J Altern Complement Med 2009, 15: 1223-30.
  5. Koehler PJ, Keyser A. Tremor in Latin texts of Dutch physicians: 16th-18th centuries. Mov Disord 1997, 12: 798-806.
  6. Calne DB, Dubini A, Stern G. Did Leonardo describe Parkinson’s disease? N Engl J Med 1989, 320: 594.
  7. Bereczki D. The description of all four cardinal signs of Parkinson’s disease in a Hungarian medical text published in 1690. Parkinsonism Relat Disord 2009.
  8. Stern G. Did parkinsonism occur before 1817? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989, Suppl: 11-2.
  9. Parkinson J. An Essay on the Shaking Palsy. 1817, London: Sherwood, Neely & Jones.
  10. Pearce JM. Aspects of the history of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989, Suppl: 6-10.
  11. Goetz CG. Charcot on Parkinson’s disease. Mov Disord 1986, 1: 27-32.
  12. Lees AJ, Selikhova M, Andrade LA, Duyckaerts C. The black stuff and Konstantin Nikolaevich Tretiakoff. Mov Disord 2008, 23: 777-83.
  13. Holdorff B. Friedrich Heinrich Lewy (1885-1950) and his work. J Hist Neurosci 2002, 11: 19-28.
  14. Relander K. Patognomisia silmäänpistäviä tunnusmerkkejä muutamissa hermotaudeissa. Duodecim 1890, 10: 165-70.
  15. Krusz JC, Koller WC, Ziegler DK. Historical review: abnormal movements associated with epidemic encephalitis lethargica. Mov Disord 1987, 2: 137-41.
  16. Lunsford LD. Lars Leksell. Notes at the side of a raconteur. Stereotact Funct Neurosurg 1996, 67: 153-68.
  17. Laitinen LV. Personal memories of the history of stereotactic neurosurgery. Neurosurgery 2004, 55: 1420-8; discussion 8-9.
  18. Quinn NP. Anti-parkinsonian drugs today. Drugs 1984, 28: 236-62.
  19. Talanti S. Parkinsonin tauti. Duodecim 1963, 79: 570-8.
  20. Barcroft H, Schwab RS. The effect of apomorphine and that of adrenalin, on the tremor of Parkinson’s disease. J Nerv Ment Dis 1951, 114: 541-2.
  21. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature 1957, 180: 1200.
  22. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain. Science 1958, 127: 471.
  23. Carlsson A. Treatment of Parkinson’s with L-DOPA. The early discovery phase, and a comment on current problems. J Neural Transm 2002, 109: 777-87.
  24. Ehringer H, Hornykiewicz O. Verteilung von Noradrenalin und Dopamin (3-Hydroxytyramin) im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des Extrapyramidalen Systems. Klin Wochenschr 1960, 38: 1236-9.
  25. Birkmayer W, Hornykiewicz O. Der l-Dioxyphenylalanin (l-Dopa)-Effekt bei der Parkinson-Akinese. Wien Klin Wochenschr 1961, 73: 787-8.
  26. Sano H. Biochemistry of the extrapyramidal system Shinkei Kennkyu No Shinpo, Advances in Neurological Sciences. Tokyo, October 1960;5:42-48. Parkinsonism Relat Disord 2000, 6: 3-6.
  27. Roe DL. From DOPA to Parkinson’s disease: the early history of dopamine research. J Hist Neurosci 1997, 6: 291-301.
  28. Hornykiewicz O. L-DOPA: from a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent. Amino Acids 2002, 23: 65-70.
  29. Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. Mov Disord 2008, 23 Suppl 3: S497-508.
  30. Guggenheim M. Dioxyphenylalanin, eine neue Aminosäure aus Vicia faba. Hoppe-Seyler’s Z Physiol Chem 1913, 88: 276-84.
  31. Rinne UK, Sonninen V. A double blind study of l-dopa treatment in Parkinson’s disease. Eur Neurol 1968, 1: 180-91.
  32. Cotzias GC, Van Woert MH, Schiffer LM. Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. N Engl J Med 1967, 276: 374-9.
  33. Cotzias GC. L-Dopa for Parkinsonism. N Engl J Med 1968, 278: 630.
  34. Yahr MD, Duvoisin RC, Schear MJ, Barrett RE, Hoehn MM. Treatment of parkinsonism with levodopa. Arch Neurol 1969, 21: 343-54.
  35. Kivalo E, Boman K, Meurman T, Porras J, Somer H, Taalas J. L-dopa-hoito parkinsonismissa. Suomen Lääkäril 1969, 24: 3198-202.
  36. Rinne UK, Sonninen V, Siirtola T. Levodopahoito Parkinsonin taudissa. Duodecim 1971, 87: 933-47.
  37. Schwab RS, England AC, Jr., Poskanzer DC, Young RR. Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease. JAMA 1969, 208: 1168-70.
  38. Pinder RM, Brogden RN, Sawyer PR, Speight TM, Avery GS. Levodopa and decarboxylase inhibitors: a review of their clinical pharmacology and use in the treatment of parkinsonism. Drugs 1976, 11: 329-77.
  39. Kebabian JW, Calne DB. Multiple receptors for dopamine. Nature 1979, 277: 93-6.
  40. Calne DB, Teychenne PF, Claveria LE, Eastman R, Greenacre JK, Petrie A. Bromocriptine in Parkinsonism. Br Med J 1974, 4: 442-4.
  41. Saarinen A, Myllylä V, Reunanen M, Hokkanen E. Bromokriptiini. Duodecim 1977, 93: 1219-26.
  42. Foley P, Gerlach M, Double KL, Riederer P. Dopamine receptor agonists in the therapy of Parkinson’s disease. J Neural Transm 2004, 111: 1375-446.
  43. Davis GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, Kopin IJ. Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues. Psychiatry Res 1979, 1: 249-54.
  44. Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science 1983, 219: 979-80.
  45. Knoll J. The pharmacological profile of (-)deprenyl (selegiline) and its relevance for humans: a personal view. Pharmacol Toxicol 1992, 70: 317-21.
  46. Oldfield V, Keating GM, Perry CM. Rasagiline: a review of its use in the management of Parkinson’s disease. Drugs 2007, 67: 1725-47.
  47. Marttila R, Heikkinen E, Hänninen J, Jousilahti P, Jäättelä A, Kaakkola S, Keränen T, Sotaniemi K, Teräväinen H. Parkinsonin tauti. Duodecim 2006, 122: 2655-6.
  48. Männistö PT, Kaakkola S. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. Pharmacol Rev 1999, 51: 593-628.
  49. Kaakkola S. Clinical pharmacology, therapeutic use and potential of COMT inhibitors in Parkinson’s disease. Drugs 2000, 59: 1233-50.
  50. Teräväinen H. Entakaponi Parkinsonin taudin hoidossa. Duodecim 1999, 115: 2734-44.
  51. Rinne UK, Ruottinen HM, Gordin A. COMT-eston asema Parkinsonin taudin lääkehoidossa. Suomen Lääkäril 2000, 55: 189-96.
  52. Keating GM, Lyseng-Williamson KA. Tolcapone: a review of its use in the management of Parkinson’s disease. CNS Drugs 2005, 19: 165-84.
  53. Laitinen LV, Bergenheim AT, Hariz MI. Leksell’s posteroventral pallidotomy in the treatment of Parkinson’s disease. J Neurosurg 1992, 76: 53-61.
  54. Benabid AL, Benazzouz A, Hoffmann D, Limousin P, Krack P, Pollak P. Long-term electrical inhibition of deep brain targets in movement disorders. Mov Disord 1998, 13 Suppl 3: 119-25.
  55. Heikkinen E, Erola T, Tuominen J, Juolasmaa A, Haapaniemi T, Myllylä V. Parkinsonin taudin sähköstimulaatiohoito. Duodecim 2004, 120: 789-96.
  56. Madrazo I, Drucker-Colin R, Diaz V, Martinez-Mata J, Torres C, Becerril JJ. Open microsurgical autograft of adrenal medulla to the right caudate nucleus in two patients with intractable Parkinson’s disease. N Engl J Med 1987, 316: 831-4.
  57. Olanow CW, Kordower JH, Freeman TB. Fetal nigral transplantation as a therapy for Parkinson’s disease. Trends Neurosci 1996, 19: 102-9.
  58. Lindvall O. Stem cells for cell therapy in Parkinson’s disease. Pharmacol Res 2003, 47: 279-87.
  59. Freed CR, Greene PE, Breeze RE et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson’s disease. N Engl J Med 2001, 344: 710-9.
  60. Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson’s disease. Ann Neurol 2003, 54: 403-14.
  61. Nyholm D. Pharmacokinetic optimisation in the treatment of Parkinson’s disease : an update. Clin Pharmacokinet 2006, 45: 109-36.
  62. Pekkonen E. Levodopainfuusio ja apomorfiini Parkinsonin taudin hoidossa. Duodecim 2008, 124: 402-9.
  63. Gill SS, Patel NK, Hotton GR, O’Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks DJ, Svendsen CN, Heywood P. Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease. Nat Med 2003, 9: 589-95.
  64. Lang AE, Gill S, Patel NK et al. Randomized controlled trial of intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor infusion in Parkinson disease. Ann Neurol 2006, 59: 459-66.
  65. Marks WJ Jr, Bartus RT, Siffert J et al. Gene delivery of AAV2-neurturin for Parkinson’s disease: a double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Neurol 2010, 9: 1164-72
  66. Lindholm D, Mäkelä J, Di Liberto V et al. Current disease modifying approaches to treat Parkinson’s disease. Cell Mol Life Sci 2016, 73: 1365-79.
  67. Rodrigues FB, Ferreira JJ. Opicapone for the treatment of Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother 2017, 18: 445-453.
  68. Blair HA, Dhillon S. Safinamide: A Review in Parkinson’s Disease. CNS Drugs 2017, 31: 169-176.