Tie entakaponiin – COMT-estäjän kehitys 1980-luvulta nykypäivään

Emeritusprofessori Männistö, 70, tutki uransa alkuvuosina mm. litiumin vaikutusta kilpirauhasen toimintaan sekä aivolisäkehormonien erityksen säätelyä. Valmistuttuaan lääketieteen ja kirurgian tohtoriksi Helsingin yliopistosta vuonna 1974 hän jatkoi farmakologista tutkimustyötään mm. Kansasin yliopistossa. Yhdysvalloista palattuaan hän siirtyi jonkin ajan kuluttua kuudeksi vuodeksi lääketehdas Orionin palvelukseen ja käynnisti joukon farmakologisia tutkimusprojekteja, joiden tavoitteena oli suomalaisen alkuperäislääkkeen kehittäminen. Yksi tutkimushaaroista keskittyi Parkinsonin taudin hoitoon.

Painopiste aivoista periferiaan

Parkinsonin taudin oireiden ja riittämättömän dopamiinituotannon yhteys oli oivallettu jo 1950-luvun lopulla. Koska dopamiini ei pääse aivoihin ulkopuolelta, keksittiin 60-luvulla käyttää sen aivoissa dopamiiniksi muuttuvaa esiastetta, levodopaa.

– Suun kautta annosteltuna se hajoaa kuitenkin pääosin jo suolessa, mikä yhdessä tarvittavien suurten annoskokojen kanssa aiheuttaa runsaasti haittavaikutuksia, Männistö kertoo.

– Niitä voidaan estää aivoihin pääsemättömällä karbidopalla, mutta levodopa-karbidopa-hoidon aikana suolessa muodostuu COMT-entsyymin vaikutuksesta suuria määriä 3-OMD-nimistä hyödytöntä, mahdollisesti jopa haitallista yhdistettä.

Tuntui siis loogiselta keskittyä COMT-entsyymin toiminnan estämiseen, mutta Männistön yllätykseksi niin ei ollut tehty.

– Jo 70-luvulla oli kehitelty lääkeaineita, kuten MAO-estäjiä, jotka estävät dopamiinin ja toisen välittäjäaineen, 5-HT:n hajoamista, mutta varsinaisia COMT-entsyymin estäjiä ei ollut tai ne olivat liian laajavaikutteisia tai jopa toksisia, hän kertoo.

– Havaitsin tässä selkeän mahdollisuuden uuden hoitomenetelmän kehittämiseen. Tarkoituksenani oli ensin löytää tehokas aine estämään aivojen dopamiinin ja noradrenaliinin hajoamista, kunnes hoksasimme, että kannattikin keskittyä levodopan metabolian estämiseen aivojen ulkopuolella, Männistö sanoo.

– Kun suun kautta annetun levodopan hajoaminen sekä dopamiiniksi että 3-OMD:ksi estetään, moninkertainen määrä lääkkeenä annetusta levodopasta kulkeutuu aivoihin ja muuttuu siellä dopamiiniksi. Huomionarvoista on, että MAO-estäjät eivät vaikuta lainkaan levodopan metaboliaan, hän korostaa.

Tehokasta tiimityöskentelyä

Karbidopa oli jo vakiintunut levodopan yhteydessä käytetyksi estäjäksi, kun Pekka T. Männistö ryhmineen esitteli sen vaikutuksen tehostamiseen tähtäävän, COMT-estäjiä koskevan lääkekehitysprojektinsa vuonna 1982.

– Onnistuimme kehittämään toimivan COMT-estäjän alkuperäismolekyylin perusrakenteen vain noin kolmessa vuodessa, Männistö toteaa.

– Oli huikea hetki, kun seulontakokeet osoittivat kehittämiemme uusien nitro-katekolirakenteisten aineiden jopa tuhatkertaistavan COMT-eston tehon! Näiden joukosta löytyivät pian sekä nitekaponi, jolla kliiniset kokeet aloitettiin, että entakaponi, joka lopulta valittiin jatkokehitykseen. Emme tainneet kohottaa samppanjalaseja, mutta jokainen ymmärsi meidän tehneen jotain hyvin merkittävää, hän muistelee.

– Emme tosin olleet yksin, sillä sveitsiläinen lääketehdas Roche löysi samoihin aikoihin vastaavan perusrakenteen. Saimme toisistamme tietämättä omille yhdisteillemme riippumattoman patenttisuojan, mutta heidän kehittämänsä tolkaponin menestys katkesi myöhemmin hankaliin maksavaikutuksiin.

Orion toi entakaponin markkinoille laajojen turvallisuus- ja monipuolisten farmakologisten tutkimusten jälkeen tuotemerkeillä Comtess® ja Comtan® vuonna 1998. Suunnitteilla oli kuitenkin alusta asti hyödyntää entakaponia osana monipuolista yhdistelmävalmistetta.

– Hyvin nopeasti mieleemme tuli yhdistää levodopa, karbidopa ja entakaponi samaan valmisteeseen, koska ne kaikki ovat yhtä lyhytvaikutteisia. Lisäksi molempia entsyymiestäjiä tarvitaan vain sinä aikana, kun levodopaa on imeytymässä suolesta, toteaa Männistö tutkimusryhmän kehittämästä ”triple-therapysta”, josta on vuosien saatossa tullut vakiintunut levodopahoidon muoto.

Kompakti ja tehokas kombinaatio

Pekka T. Männistö oli jo siirtynyt Kuopion yliopistoon tutkimaan toiseen kohde-entsyymiin kohdistettavaa PREP (POP) -estäjää, kun Orion rekisteröi viiden vuoden potilaskokeiden jälkeen kaikkia kolmea vaikuttavaa ainetta sisältävän lääkkeen kauppanimellä Stalevo® vuonna 2003.

– Lopputulos oli hyvin käytännöllinen tabletti, josta onnistuttiin kaiken lisäksi teknisesti tekemään erittäin pienikokoinen, Männistö kiittelee.

– Yhdistelmävalmisteen teho perustuu siihen, että dopamiini tavallaan pakotetaan aivoihin estämällä levodopaa hajoamasta liian aikaisin dopamiiniksi sekä hyödyttömäksi, vereen ja sisäelimiin kertyväksi 3-OMD-aineenvaihduntatuotteeksi, hän sanoo.

– Suolistossa hajoamistuotteet vain huonontaisivat levodopan pääsyä aivoihin sekä aiheuttaisivat pahoinvointia ja muita haittavaikutuksia. Hajoamista estävät karbidopa ja entakaponi eivät pääse aivoihin, joten reitti perille on auki vain levodopalle.

Entakaponista erikseen ja osana yhdistelmävalmistetta on tullut merkittävä tuote Orionille ja lippulaiva koko suomalaiselle lääkekehitykselle. Entakaponituotteet ovat edelleen Orionin myydyin tuoteryhmä, jonka menekkiin geneeristen valmisteiden ryntäys markkinoille on vaikuttanut paljon ennustettua vähemmän.

Yhteisvaikutuksen ansiosta potilas voi nauttia oireettomasta elämästä joka päivä 1–2 tuntia pitempään

COMT-esto lisää potilaan laatuaikaa

Parkinsonin taudin varhaisvaiheessa levodopalääkitystä pyritään lykkäämään esimerkiksi MAO B -estäjillä tai dopamiinia matkivilla dopamiiniagonisteilla. Vasta oireiden pahentuessa aloitetaan levodopahoito, jota tuetaan estäjä- tai muulla lisälääkityksellä.

– Joidenkin neurologien mielestä levodopan vaikutus voi ajan myötä heiketä, joten hoitoa kannattaisi viivyttää ja jatkaa tavallaan toisesta päästä, Pekka T. Männistö kertoo.

– Niin tai näin, levodopa on kaikesta huolimatta Parkinsonin taudin lääkehoidon kulmakivi ja kaikkein tehokkain oireita poistava hoito, hän toteaa ykskantaan.

– Se parantaa oloa sellaisenaan, ja yhdessä entakaponin ja karbidopan kanssa vaikutusaika pitenee niin, että potilas voi nauttia elämästä töiden ja harrastusten parissa joka päivä usein ratkaisevan tunnin, pari kauemmin, Männistö painottaa.

Tablettivahvuuden ja annostelutiheyden sopiva valinta on hoitovasteen ja haittavaikutusten optimaalisen suhteen kannalta ratkaisevaa. Vaikeimmissa tapauksissa voidaan tarvita infuusio- tai muuta invasiivista hoitoa.

COMT-tutkimus jatkuu edelleen

Männistö kertoo, että Parkinsonin taudin lääkehoidossa ei entakaponin jälkeen ole keksitty mitään merkittävää uutta.

– Portugalilainen Bial on tosin juuri rekisteröinyt COMT-estäjän, jonka sisältämän opikaponin vaikutus kestää kokonaisen vuorokauden.

Tähän asti valmisteita on pitänyt ottaa useita kertoja päivässä, mutta uuden, erikseen otettavan aineen pitkävaikutteisuudella on myös kääntöpuolensa.

– Voidaan kysyä, onko elimistön jatkuva COMT-esto terveellistä? Ainakaan se ei ole tarpeellista. Kyseessä ei nimittäin ole mikään täysin tarpeeton entsyymi, joka tulisi pitää salvattuna 24/7, Männistö muistuttaa.

– Sillä on oma tärkeä tehtävänsä useiden luonnossa ja ravinnossa esiintyvien aineiden, kuten flavonoiden ja polyfenoleiden hajottamisessa. Mielestäni on ihan hyvä, että COMT välillä toipuu, ja siihen lyhytvaikutteinen entakaponi antaa mahdollisuuden joka kolmas tunti.

Männistö pitääkin nykyistä yhdistelmävalmistetta melko valmiina tuotteena.

– Korkeintaan lisäisin estovaikutuksen tehostamiseksi vielä hieman karbidopan suhteellista määrää, mutta jostain syystä tätä ideanpoikasta ei yrityksistäni huolimatta ole saatu realisoiduksi.

Professori Pekka T. Männistö kertoo lopuksi kiivaimman COMT-tutkimuksen kohdistuvan tällä hetkellä aivan uusiin käyttöaiheisiin.

– Häiriöt aivojen dopamiinijärjestelmässä liittyvät myös skitsofreniaan, jonka esiintyminen vastaavasti on sidoksissa COMT:n geneettisen monimuotoisuuteen. Viimeisimmissä omissa tutkimuksissamme esimerkiksi totesimme, että kun hiiriltä puuttui COMT-entsyymin tietty muoto, niiden käyttäytyminen matki skitsofrenian joitain oireita uskomattoman tarkasti.

• Avainsanat: COMT-estäjäentakaponilääketutkimussäätiö