Liikehäiriösairauksien lääkeuutisia joulukuussa 2022
Uusien lääkkeiden kehittäminen ja tutkiminen näyttäisi lisääntyvän maailmassa koronan helpottaessa. Valitettavasti Suomessa lääketutkimuksia on ollut hyvin vähän. Mitään varsinaista läpimurtoa ei ole saavutettu sairauksien etenemiseen estoon tarkoitettujen lääkkeiden osalta, mutta useampi uusi lääkevalmiste on ollut tehokas hoitamaan oireita. Näistä osa on jo hyväksytty potilaskäyttöön, mutta osaa niistä ei ole tuotu Suomen markkinoille. Myös jo markkinoilla olevia muuhun kuin liikehäiriösairauksiin tarkoitettuja lääkkeitä on tutkittu ja saatu muutama positiivinen tulos. Voi melkein sanoa, että ”kaikki kivet” on käännetty.
Katsaus perustuu syksyllä 2022 Madridin liikehäiriökongressissa pidettyihin esitelmiin (1), muutamiin katsausartikkeleihin (2-5) sekä yksittäisiin tutkimuksiin.
Parkinsonin tauti: Etenemisen esto
Viimeisten vuosien aikana on suoritettu useita laajoja potilastutkimuksia, joissa pyrittiin estämään taudin etenemistä. Tulokset ovat jääneet valitettavan laihoiksi. Viimeisin huono tulos saatiin inosiinilla (6), jolla pyrittiin nostamaan aivojen uraatti- eli virtsahappopitoisuutta. Uraatilla on antioksidanttivaikutuksia ja ajateltiin, että sen pitoisuuden lisäys saattaisi suojella hermosoluja kuolemalta. Myöskään kolesterolilääke, simvastatiini, ei vaikuttanut Parkinsonin taudin kulkuun (7). Jo aiemmin tehottomiksi ovat osoittautuneet ubikinoni eli koentsyymi Q10 (8), kreatiini (9) ja kalsiumsalpaaja isradipiini (10). Myöskään venglustaatti ei auttanut glukokerebrosidaasin (GBA) mutaatiopotilailla (11). Venglustaatti estää tässä tautimuodossa kertyvän glukosyyliseramidin muodostumista. Vitamiineista mielenkiintoisimpia ovat B3-vitamiini (niasiini eli NAD) ja D-vitamiini, mutta toistaiseksi ei ole näyttöä niiden vaikutuksesta Parkinsonin taudin etenemiseen. Sen sijaan mitokondrioiden toimintaan vaikuttavalla ursodeoksikoolihapolla on saatu alustavissa tutkimuksissa positiivisia vaikutuksia (12). Tämän aineen etuna on, että se on jo käytössä eräiden maksasairauksien hoidossa. Myös monia muita käytössä olevia lääkkeitä tutkitaan, kuten yskänlääke ambroksolia, diabeteslääke eksenatidia ja sen sukulaislääkkeitä (GLP-agonistit), diabeteslääke metformiinia ja raudansitojalääke deferipronia (5, 13).
Suuri pettymys oli, kun alfasynukleiinia sitovat vasta-aineet eivät vaikuttaneet Parkinsonin taudin kulkuun. Noin vuoden kestäneet isot tutkimukset tehtiin cinpanemabilla (14) ja prasinezumabilla (15), joita annettiin laskimoon 4 viikon välein. Myös rokotuksella on saatu syntymään elimistössä alfasynukleiinin vasta-aineita (16) ja useampi tutkimus potilailla on käynnissä. Toivotaan näille parempaa menestystä.
Myös hermokasvutekijöitä on paljon tutkittu, mutta niidenkään suhteen ei ole läpimurtoa tapahtunut.
Parkinsonin tauti: oireiden hoito
Paljon enemmän positiivisia tuloksia on saatu Parkinsonin taudin oireisiin vaikuttavilla uusilla lääkkeillä tai vanhojen lääkkeiden uusilla johdoksilla tai antotavoilla.
Uusien levodopavalmisteiden kehittäminen ja levodopan metabolian estäminen
Sekä USA:ssa (v. 2018) että Euroopassa (v. 2021) on hyväksytty levodopan inhalaatiomuoto (Inbrija®). Suomen markkinoille sitä ei ole toistaiseksi tuotu. Levodopa annostellaan tässä inhalaattorin avulla samantapaisesti kuin monet astmalääkkeet. Se on tarkoitettu huonon vaiheen (OFF-vaiheen) hoitoon. Se vaikuttaa nopeammin kuin suun kautta otettu levodopa, mutta hitaammin ja heikommin kuin ihonalainen tai kielen alle laitettu apomorfiini (17, 18). Toinen jo 2019-2020 monessa EU:n maassa hyväksytty levodopavalmiste on suoleen infusoitava levodopa/karbidopa/entakaponi geeli (Lecigon®). Sitä voidaan käyttää tilanvaihteluiden ja tahattomien liikkeiden hoitoon edenneessä Parkinsonin taudissa, kuten jo pitkään markkinoilla ollutta levodopa/karbidopa geeliä (Duodopa®). Sen yksi etu on, että käytettävä pumppu on pienempi kuin Duodopalla. Entakaponin ansiosta myös tarvittava levodopamäärä vuorokaudessa on pienempi. Vertailevia tutkimuksia Lecigonin ja Duodopan välillä ei ole tehty. Entakaponi voi joskus aiheuttaa ripulia, eikä Lecigon sovellut tällaisille potilaille. Kolmas uusi tapa antaa levodopaa on infusoida sitä ihon alle pienen pumpun avulla, samalla tavalla kuin insuliinia infusoidaan diabeteksessa. Tällaiset valmisteet eivät vielä ole markkinoilla, mutta Amerikassa on tehty jo useampia potilastutkimuksia kahdella eri valmisteella (19, 20). Hoitomuodolla saavutetaan varsin tasaiset levodopan pitoisuudet ja on siten tehokas hoito tilanvaihteluihin. Haittana on ihon ärsytys ja ihokyhmyjen muodostuminen. Hoitomuoto tulee kilpailemaan sekä suoleen annettavan levodopan että ihonalaisesti infusoitavan apomorfiinin kanssa. USA:ssa on viranomaisten käsiteltävä uusi nopeasti ja hitaasti levodopaa luovuttava tabletti (IPX-203). Se oli tavanomaista levodopa/karbidopa tablettia parempi lisäämään päivittäistä hyvää aikaa eli ON-aikaa annostuskertojen ollessa vain 3 kertaa päivässä (21). Vertailua markkinoilla olevaan ns. pitkävaikutteiseen levodopaan (Sinemet depot) ei ole tehty.
Levodopan hyödynnettävyyttä voidaan parantaa myös varsin yksinkertaisesti. Jo vuodesta 2003 (Forsberg ja Männistö, julkaisematon raportti 2003) on tiedetty, että karbidopan annoksen lisääminen 25 mg:sta 50 mg:aan lisää terveillä vapaaehtoisilla levodopan hyötyosuutta (AUC:tä) 25%, myöhemmässä tutkimuksessa (22) jopa 29%, ja AUC nousee 36%:iin, jos karbidopaa annetaan 100 mg. Näin selkeät vaikutukset ovat mahdollisia, jos hoidossa on mukana entakaponi (200 mg). Myös kliininen tutkimus vahvisti, että 65 mg tai 105 mg karbidopaa lyhensi potilaiden OFF-aikaa n. puolella tunnilla (23). Näyttää aika hyvin osoitetun, että karbidopaa (tai benseratsidia) tulisi antaa nykyistä suuremmin annoksin. Parannettua yhdistelmävalmistetta ei kuitenkaan ole kaupallistettu. Saman asian ajaisi ylimääräinen 25 mg karbidopatabletti, mutta sitäkään ei ole Suomessa kaupan.
Levodopan hajoamista vähentävä COMT-estäjä opikaponi (Ongentys®) on hyväksytty Euroopassa v. 2016 tilanvaihteluiden hoitoon. Opikaponi on nitrokatekoli, kuten entakaponi ja tolkaponi, eikä mikään uusi ”kolmannen polven COMT-estäjä”. Toki se on hyvin tehokas, pitkävaikutteinen ja ilmeisesti tyystin aivojen ulkopuolella jäävä yhdiste (24). Opikaponin kudoksiin pääsystä ei ole varmaa tietoa, mutta ainakaan maksatoksisuutta ei ole havaittu. Opikaponista ilmestyy jatkuvasti uusia farmakokineettisiä ja kliinisiä julkaisuja, mutta tehon suhteen johtopäätökset ovat entakaponiin verrattaessa ” ei huonompi”(”not inferior”). Opikaponin aiheuttama jatkuva COMT-esto vuodesta toiseen herättää huolta siksi, että COMT-entsyymi osallistuu mm. estrogeenin, flavonoidien ja monien lääkeaineiden metaboliaan (25). Tästä mahdollisesta haitasta on arvosteltu myös entakaponia, vaikka se on lyhytvaikutteinen ja COMT-aktiivisuus toipuu annosten välillä. Pitkävaikutteista opikaponia ei myöskään voi ajatella yhdistää samaan valmisteeseen hyvin lyhytvaikutteisten levodopan ja karbidopan kanssa. Opikaponi on saatavilla Suomessa ja on peruskorvattava lääke Parkinsonin taudissa. Se otetaan yhtenä annoksena iltaisin. Se soveltuu myös potilaille, jotka ovat saaneet entakaponista ripulia.
Toinen jo muutaman vuoden käytössä ollut lääke on safinamidi (Xadago®), joka on MAO B-entsyymin estäjä, kuten käytössä olevat selegiliini ja rasagiliini. Se on tarkoitettu tilanvaihteluiden hoitoon yhdessä levodopan kanssa. Sen teho on korkeintaan samaa luokkaa kuin aiemmilla MAO B-inhibiittoreilla (26). Sillä ei ole toistaiseksi lääkekorvausta.
Suoran dopamiinivaikutuksen tehostaminen
Myös apomorfiinista on kehitetty uusi valmiste: kielen alle asetettava liuska tai filmi (Kynmobi®), josta apomorfiini liukenee nopeasti. Se on hyväksytty USA:ssa ja Kanadassa, mutta ei vielä Euroopassa. Se on tarkoitettu äkillisen OFF-vaiheen hoitoon. Se kilpailee apomorfiinikynän ja levodopan inhalaation kanssa. Kielen alle annettu apomorfiini alkaa vaikuttaa noin 15-30 minuutissa ja vaikutuksen kesto on runsaat tunti (18, 27). Vaikutuksen alku on hieman hitaampi kuin ihon alle kynällä annetulla apomorfiinilla. Tavallisimmat haittavaikutukset ovat pahoinvointi, oksentelu, nielun ärsytys, huimaus ja verenpaineen lasku. Haittojen vähentämiseksi annoksen nosto tehdään vaiheittain ja jotkut potilaat joutuvat käyttämään alussa pahoinvointilääkettä.
Amantadiini on ollut vuosikymmeniä käytössä Parkinsonin taudin oireiden hoitoon, mutta viime vuosina sen käyttö on keskittynyt lähinnä tahattomien liikkeiden eli dyskinesioiden hoitoon. Suomessa on käytettävissä erityisluvalla tavanomainen 100 mg tabletti, jota annostellaan 2-4 kertaa päivässä. USA:ssa on hyväksytty kaksi tablettivalmistetta, joista amantadiini vapautuu hitaasti eli ne ovat pitkävaikutteisia ja annostelu kerran päivässä riittää. Näistä toinen (Gocovri®) on hyväksytty dyskinesioiden ja OFF-vaiheiden hoitoon ja tabletti otetaan iltaisin. Toinen valmiste (Osmolex ER®) on rakenteeltaan hieman erilainen, koska se sisältää sekä nopeammin että hitaammin imeytyvää amantadiinia. Sitä suositellaan käytettäväksi aamuisin. Kumpaakaan valmistetta ei ilmeisesti ole saatavilla missään Euroopassa.
Aivan uusi lääke on tavapadoni, joka kuuluu dopamiiniagonisteihin. Se sitoutuu dopamiinin 1-tyypin reseptoreihin (D1/D5), toisin kuin aiemmat agonistit (pramipeksoli, ropiniroli, rotigotiini), jotka sitoutuvat dopamiinin 2-tyypin reseptoreihin (D2/D3). Tavapadonista on käytettävissä vain alustavia alkuvaiheen tuloksia (28), mutta sillä on menossa kolme laajaa tutkimusta Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Pyrkimyksenä on saada hyvä motorinen teho vähäisimmillä haitoilla kuin nykyisillä agonisteilla.
Hyviä tuloksia on saatu alkuvaiheen potilailla yhdistelmävalmisteella (P2B001), jossa on mukana pieni annos pramipeksolia (0,6 mg) ja rasagiliinia (0,75 mg). Molemmat valmisteethan ovat jo kauan olleet käytössä Parkinsonin taudissa ja itse asiassa niiden yhdistelmääkin on paljon käytetty. Nyt ne on vain pantu samaan tablettiin ja verrattu erikseen annettuihin pramipeksoliin ja rasagiliiniin (29-31). Yhdistelmävalmiste oli tehokkaampi vähentämään motorisia oireita kuin erikseen annetut pramipeksoli tai rasagiliini. Yhdistelmähoitoon liittyi vähemmän haittoja kuin pelkkään pramipeksoliin. Tämä valmiste lienee hyvä vaihtoehto, jos haluaa välttää levodopalla aloittamisen. Tosin vertailua siihen ei ole toistaiseksi tehty.
Jäljellä olevien dopamiinihermojen aktivointi
Jarruttavia adenosiinireseptoreita on mm. dopamiinihermoissa, joista Parkinsonin taudissa on puutosta. Samaan ajatukseen dopamiinihermon stimuloinnista perustuu adrenergisiä alfa-2 reseptoreita salpaavien ja histamiini-3 reseptoreita salpaavien yhdisteiden käyttö. Eläinkokeissa kaikkien näiden yhdisteiden teho on ollut marginaalinen (32, 33). Adenosiiniantagonisti istradefylliini (Nourianz®) on ollut vuosia kliinisissä tutkimuksissa edenneessä Parkinsonin taudissa. Se hyväksyttiin Japanissa jo vuonna 2013 ja USA:ssa v. 2019. Sen sijaan Euroopan viranomaiset eivät ole sitä hyväksyneet. Sillä on ollut melko lievä teho motorisiin tilanvaihteluihin (34). Luultavasti ei taida olla hyvä idea käyttää vähäisten jäljellä olevien dopamiinihermojen liiallista piiskausta.
Muita hoitoja
Japanissa on hyväksytty myös tsonisamidi (Zonegran®) tilanvaihteluiden hoitoon (35). Euroopassa sitä ei ole tutkittu Parkinsonin taudissa, mutta se on jo pitkään ollut käytössä epilepsialääkkeenä.
Pimavanseriini (Nuplazid®) on hyväksytty USA:ssa v. 2016 Parkinsonin taudin psykoottisten oireiden, kuten harhojen, hoitoon (36). Sitä ei ole hyväksytty Euroopassa. Se vaikuttaa estävästi aivojen 5-HT2A (serotoniini) reseptoreihin. Tämä valmiste olisi hyvä lisä harhojen hoitoon, johon nykyisistä valmisteista klotsapiini on tehokkain. mutta se vaatii jatkuvaa verenkuvan seurantaa. Tosin pimavanseriinin turvallisuudesta on ollut keskustelua (37).
Modafiniili (Modafinil Orion®, Modiodal®, Provigil®) on piristävä lääke, jota käytetään narkolepsian hoitoon. Sillä on saatu muutamissa tutkimuksissa päiväväsymystä vähentävää vaikutusta Parkinson-potilailla (38). Tutkimukset ovat jo melko vanhoja ja tehty pienillä potilasmäärillä, joten uusia laajempiakin tutkimuksia olisi hyvä saada.
Kaksi lääkettä on hyväksytty viime vuosina ortostatismin eli pystyyn nousuun liittyvän verenpaineen laskun hoitoon. MIdodriini (Hypotron®) on alfa1-reseptoreita kiihdyttävä aine (alfa1-agonisti). Se on saatavissa Suomessa, mutta lääkekorvaukseen tarvitaan erillinen lausunto. Droksidopa eli L-DOPS (Northera®) on aihioläääke, joka muuntuu elimistössä noradrenaliiniksi, joka nostaa verenpainetta. Se on saatavissa USA:ssa ja Japanissa, mutta ei ilmeisesti Euroopassa. Vuosia on käytetty myös fludrokortisonia (Florinef®), jolla ei kuitenkaan ole virallista käyttöaihetta ortostatismin hoitoon.
Monijärjestelmärappeuma (MSA)
MSA:n taudin etenemistä pyrittiin estämään sirolimuusilla eli rapamysiinillä (Rapamune®) lähes vuoden kestäneessä tutkimuksessa (39). Välianalyysi osoitti, että sirolimuusi oli hyödytön, eikä tutkimusta jatkettu. Sirolimuusi on immunosupressiivinen lääke, jota käytetään hylkimisreaktioiden torjuntaan elinsiirroissa. Sirolimuusi on kokeellisissa tutkimuksissa lisännyt alfasynukleiinin (kertyvä virheellinen valkuaisaine MSA:ssa ja Parkinsonin taudissa) poistumista aivoista, mutta valitettavasti MSA-potilailla ei lääke näytä toimivan. Yhtä huono tulos saatiin faasi 3:n tutkimuksessa verdiperstaatilla, joka on myeloperoksidaasi-nimisen entsyymin estäjä (40). Tämä entsyymi on mukana oksidatiivisessa stressissä ja tulehdusreaktioissa. Se on ollut tehokas MSA:n eläinmalleissa. Verdiperstaattia tutkittiin myös ALS-potilailla yhtä huonoin tuloksin. Jo aiemmin rifampisiini ja minosykliini -nimiset antibiootit osoittautuivat tehottomiksi (41, 42). Kuten Parkinsonin taudin kohdalla myös MSA:ssa taudin etenemisen estäminen ei ole onnistunut, mutta tutkimuksia on menossa edelleen melko runsaasti. Japanilaiset tutkijat ovatkin hiljan raportoineet, että suuriannoksinen ubikinoli (ubiquinol) voisi hidastaa MSA:n etenemistä. He antoivat 1500 mg ubikinolia päivässä tai lumelääkettä 48 viikon ajan vaihe 2:n tutkimuksessa (43). Tutkimusta ei ole vielä tieteellisesti arvioitu. Ubikinoli on ubikinonin (koentsyymi Q10) pelkistetty muoto, jolla pyritään parantamaan mitokondrioiden toimintaa.
Lewyn kappale -tauti (DLB)
Japanilaiset ovat raportoineet, että jo aiemmin mainittu tsonisamidi vähentää DLB-potilaiden parkinsonismioireita (hitautta, jäykkyyttä, vapinaa) (44). Se ei lisää potilaiden harhoja, joka on riskinä levodopahoidossa. Tsonisamidia voi myös käyttää yhdessä levodopan kanssa. Neflamapimodilla oli merkittävä positiivinen vaikutus DLB-potilaiden kognitioon 16 viikkoa kestäneessä vaihe 2:n tutkimuksessa (45). Positiivisen tuloksen vahvistaminen vaatii vielä laajempaa potilastutkimusta. Neflamapimod on proteiinikinaasin estäjä (p38alfa). Se on kokeellisissa tutkimuksissa vähentänyt amyloidin määrää aivoissa ja parantanut kolinergisen järjestelmän toimintaa. Amyloidin kertyminen ja kolinergisen hermotoiminnan huonontuminen ovat tyypillisiä Alzheimerin taudin muutoksia, mutta niitä tavataan myös DLB:ssa. Neflamapimodia tutkitaankin paraikaa myös Alzheimerin taudissa. Aiemmin mainittu pimavanseriini auttanee myös DLB-potilaiden harhoihin, mutta tutkimuksissa on aika vähän (46).
Huntingtonin tauti
Koska Huntingtonin tauti on vallitsevasti periytyvä geneettinen sairaus, on siihen kehitetty hoitoja, joilla pyritään estämään virheellisen geenin tuottaman valkuaisaineen, huntingtiinin, muodostumista. Onnistuessaan tällainen hoito voisi pysäyttää taudin etenemisen tai jopa parantaa taudin. Pisimmälle on päässyt tominerseeni niminen lääke, joka estää virheellisen lähettiRNA:n toimintaa, niin ettei virheellistä huntingtiinia syntyisi. Hoidosta käytetään termiä antisense hoito tai antisense-oligonukleotidi (ASO) hoito. Hoidon hankaluutena on, että lääke on annettava selkäydinnesteeseen, yleensä noin yhden-kahden kuukauden välein. Ensimmäiset tulokset tominerseenin tehosta Huntingtonin taudin oireisiin ovat olleet negatiiviset eli sen vaikutus ei eronnut lumelääkkeestä tai se jopa huononsi taudin tilannetta, vaikka selkäydinnesteen huntingtiinin pitoisuus laski merkittävästi (47). Lääketehdas Roche on kuitenkin tekemässä uutta tutkimusta nuoremmilla Huntington-potilailla. Monia muitakin virheellisen huntingtiinin muodostumista estäviä hoitoja on käynnissä, myöskin pienillä molekyyleillä, joita voi antaa suun kautta (48).
Pepinemab on semaforiini 4A -nimisen valkuaisaineen vasta-aine, jolla pyritään vähentämään aivojen tukikudoksen tulehdusreaktioita. Sitä on tutkittu mm. MS-taudissa, Alzheimerin ja Huntingtonin taudissa. Vaihe 2 tutkimuksessa Huntington-potilailla kuukauden välein laskimoon annettu pepinemab ei merkittävästi vaikuttanut taudin kulkuun 17 kk:n seuranta-aikana (49). Kuitenkin eräissä arviointiosioissa, esim. kognition huonontumisessa, oli merkittävää löydöstä ja mahdollisesti aineen tutkimusta jatketaan vaihe 3 tutkimuksella.
Huntingtonin tautiin liittyvän liikehäiriön eli korean hoitoon on käytetty mm. tetrabenatsiinia (Tetmodis®). Siitä on tehty uudempi johdos, deutetrabenatsiini (Austedo®), jota voidaan käyttää myös tardiivin dyskinesian hoitoon. Deutetrabenatsiini on pidempivaikutteinen kuin tetrabenatsiini, mutta muutoin ei niillä liene suurta eroa. Deutetrabenatsiini on hyväksytty USA:ssa ja Kiinassa, mutta ei Euroopassa. Valbenatsiini (Ingrezza®) on toinen tetrabenatsiinin johdos, joka on USA:ssa hyväksytty tardiivissa dyskinesiassa tavattavan korean hoitoon, mutta sillä on osoitettu tehoa myös Huntingtonin taudin koreassa (50).
Touretten syndrooma
Tälle liikehäiriösairaudelle tyypillisiä ovat ticit, joita uusi kokeellinen lääke ekopipaami (ecopipam) näyttäisi vähentävän. Ekopipaami on spesifinen dopamiini1-reseptoreiden antagonisti, kun taas nykyisin ticien hoitoon käytetyt dopamiiniantagonistit (neuroleptit) estävät sekä dopamiini1- että dopamiini2-reseptoreita. Ekopipaamilla on menossa kontrolloitu tutkimus, jonka tuloksia ei ole vielä saatavilla, mutta aiemmat tulokset ovat olleet positiivisia (51).
Dystonia
Botuliinitoksiinit (tyypit A ja B) ovat olleet jo vuosia tärkein hoito dystonian lihasvääntöihin. Niiden ongelmana on sangen lyhyt vaikutusaika, noin 2-3 kuukautta. Tämän takia botuliinipistoksia on annettava noin neljä kertaa vuodessa, mikä rasittaa sekä potilaita että terveydenhuoltoa. Nyt on kehitetty pidempivaikutteinen botuliinitoksiini, daksibotuliinitoksiini A (daxibotulinumtoxin A; Daxxify®), jonka vaikutusaika näyttäisi olevan noin 6 kk:tta (52). Sen on jo hyväksytty USA:ssa. Toivottavasti saataisiin myös Euroopan markkinoille.
Essentiaalinen vapina
Vapinan hoitoon ei ole vuosiin tullut merkittäviä uusia lääkkeitä. Epäselektiiviset beetasalpaajat, kuten propranololi, ovat eniten käytössä. Nyt on tutkimuksissa uudentyyppisiä lääkkeitä, nimittäin T-tyypin kalsiumsalpaajia. Prax-944 niminen kalsiumsalpaaja on paraikaa vaihe 2 kliinisissä tutkimuksissa, joka alkuvaiheen tutkimuksissa on ollut tehokas (53). Myös muita saman tyypin salpaajia on tutkimuksissa. Toivotaan menestystä.
Levottomat jalat oireyhtymä (RLS)
Dipyridamoli (Persantin®) on ollut vuosikymmeniä käytössä verisuonitukosten ehkäisyssä. Nyt sillä on havaittu suotuisaa vaikutusta levottomiin jalkoihin (54). Tutkimus oli tehty vain 29 potilaalla, joten laajempaa tutkimusta varmaan vielä vaaditaan tuloksen vahvistamiseksi. Toisaalta tämä lääke on jo markkinoilla, joten mitään laajoja turvallisuustutkimuksia ei tarvita. On hyvä saada vaihtoehtoja nykyisin eniten käytössä oleville dopamiiniagonisteille, kuten pramipeksolille tai rotigotiinille.
Lopuksi
Liikehäiriöiden lääketutkimus on onneksi edelleen vilkasta koskien sekä tautien etenemisen estoa että oireiden hoitoa. Suurin ongelma hoitojen rationaaliselle kehittämiselle on se, ettemme tiedä miksi Parkinsonin tauti alkaa. Mikä laukaisee mustatumakkeen dopamiinisolujen kuolemisen?
Myös uusia tapoja hoitaa liikehäiriösairauksia, kuten vasta-aineita tai geneettisen tiedon välittämiseen vaikuttavia aineita, on kliinisissä tutkimuksissa. Valitettavasti moni uusi lääke ei ole tullut tai tulee hitaasti Suomen markkinoille. Tämä lienee pienen maan ongelma, eikä EU:hun kuuluminenkaan näytä aina auttavan.
Kirjoittaja on Seppo Kaakkola, Suomen Parkinson-säätiön hallituksen puheenjohtaja, neurologian ja kliinisen farmakologian erikoislääkäri
Pekka T. Männistö, Parkinson-säätiön hallituksen asiantuntijajäsen, Prof. emeritus
Viitteet
1. International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders 2022, Syyskuu 15-18; Madrid, Espanja.
2. Obeso JA, Monje MHG, Matarazzo M. Major advances in Parkinson’s disease over the past two decades and future research directions. Lancet Neurol 2022;21:1076-1079.
3. Di Luca DG, Reyes NGD, Fox SH. Newly Approved and Investigational Drugs for Motor Symptom Control in Parkinson’s Disease. Drugs 2022;82:1027-1053.
4. Patel B, Malaty IA. Parkinson disease. Treatment advances. Pract Neurol 2022;Sept:54-58.
5. McFarthing K, Rafaloff G, Baptista M, ym. Parkinson’s Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2022 Update. J Parkinsons Dis 2022;12:1073-1082.
6. Parkinson Study Group S-PDI, Schwarzschild MA, Ascherio A, ym. Effect of Urate-Elevating Inosine on Early Parkinson Disease Progression: The SURE-PD3 Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;326:926-939.
7. Stevens KN, Creanor S, Jeffery A, ym. Evaluation of Simvastatin as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2022;Published online October 31.
8. Negida A, Menshawy A, El Ashal G, ym. Coenzyme Q10 for Patients with Parkinson’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016;15:45-53.
9. Mo JJ, Liu LY, Peng WB, ym. The effectiveness of creatine treatment for Parkinson’s disease: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Neurol 2017;17:105.
10. Parkinson Study Group S-PDIIII. Isradipine Versus Placebo in Early Parkinson Disease: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2020;172:591-598.
11. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-02-05-06-3…(siirryt toiseen palveluun)
12. Payne T, Appleby M, Buckley E, ym. The UP Study confirms the neuroprotective potential of ursodeoxycholic acid (UDCA) in Parkinson’s disease. International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders 2022;Late Breaking Abstracts:LBA-15.
13. Crotty GF, Schwarzschild MA. What to Test in Parkinson Disease Prevention Trials? Repurposed, Low-Risk, and Gene-Targeted Drugs. Neurology 2022;99, 7 Suppl 1:34-41.
14. Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, ym. Trial of Cinpanemab in Early Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2022;387:408-420.
15. Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, ym. Trial of Prasinezumab in Early-Stage Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2022;387:421-432.
16. Yu HJ, Thijssen E, van Brummelen E, ym. A Randomized First-in-Human Study With UB-312, a UBITh(R) alpha-Synuclein Peptide Vaccine. Mov Disord 2022;37:1416-1424.
17. Olanow CW, Poewe W, Rascol O, ym. On-Demand Therapy for OFF Episodes in Parkinson’s Disease. Mov Disord 2021;36:2244-2253.
18. Thach A, Zichlin ML, Kirson N, ym. Indirect comparison of apomorphine sublingual film and levodopa inhalation powder for Parkinson’s disease ’OFF’ episodes. J Comp Eff Res 2022;11:285-295.
19. Poewe W, Stocchi F, Arkadir D, ym. Subcutaneous Levodopa Infusion for Parkinson’s Disease: 1-Year Data from the Open-Label BeyoND Study. Mov Disord 2021;36:2687-2692.
20. Rosebraugh M, Voight EA, Moussa EM, ym. Foslevodopa/Foscarbidopa: A New Subcutaneous Treatment for Parkinson’s Disease. Ann Neurol 2021;90:52-61.
21. Hauser RA, Espay AJ, LeWitt P, ym. A Phase 3 Trial of IPX203 vs CD-LD IR in Parkinson’s Disease Patients with Motor Fluctuations (RISE-PD) (S16.010). Neurology 2022;98, 18 Supplement:1225.
22. Tuunainen J, Sjöstedt N, Vahteristo M, ym. Effect of Carbidopa Dose on Levodopa Pharmacokinetics With and Without Catechol-O-Methyltransferase Inhibition in Healthy Subjects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2022.
23. Trenkwalder C, Kuoppamaki M, Vahteristo M, ym. Increased dose of carbidopa with levodopa and entacapone improves ”off” time in a randomized trial. Neurology 2019;92:e1487-e1496.
24. Song Z, Zhang J, Xue T, ym. Different Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors in Parkinson’s Disease: A Bayesian Network Meta-Analysis. Front Neurol 2021;12:707723.
25. Mannisto PT, Kaakkola S. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. Pharmacol Rev 1999;51:593-628.
26. Binde CD, Tvete IF, Gasemyr J, ym. A multiple treatment comparison meta-analysis of monoamine oxidase type B inhibitors for Parkinson’s disease. Br J Clin Pharmacol 2018;84:1917-1927.
27. Olanow CW, Factor SA, Espay AJ, ym. Apomorphine sublingual film for off episodes in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Neurol 2020;19:135-144.
28. Pastino G, Yuan J, Duvvuri S, ym. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of the Highly Selective Dopamine D1/D5 Agonist Tavapadon: Summary of Phase 1 Clinical Studies (P10-11.001). Neurology 2022;98, 18 Supplement:2728.
29. Olanow CW, Kieburtz K, Leinonen M, ym. A randomized trial of a low-dose Rasagiline and Pramipexole combination (P2B001) in early Parkinson’s disease. Mov Disord 2017;32:783-789.
30. Hauser RA, Giladi N, Poewe W, ym. P2B001 (Extended Release Pramipexole and Rasagiline): A New Treatment Option in Development for Parkinson’s Disease. Adv Ther 2022;39:1881-1894.
31. Olanow C, Kieburtz K, Litman P, ym. P2B001 in the management of untreated PD. Results from a randomized, double-blind, double-dummy controlled trial [abstract]. Mov Disord 2022;37 (suppl 1).
32. Brefel-Courbon C, Thalamas C, Peyro Saint Paul H, ym. α2-Adrenoceptor Antagonists. CNS Drugs 1998;10:189-207.
33. Huotari M, Kukkonen K, Liikka N, ym. Effects of histamine H(3)-ligands on the levodopa-induced turning behavior of hemiparkinsonian rats. Parkinsonism Relat Disord 2000;6:159-164.
34. Berger AA, Winnick A, Welschmeyer A, ym. Istradefylline to Treat Patients with Parkinson’s Disease Experiencing ”Off” Episodes: A Comprehensive Review. Neurol Int 2020;12:109-129.
35. Li C, Xue L, Liu Y, ym. Zonisamide for the Treatment of Parkinson Disease: A Current Update. Front Neurosci 2020;14:574652.
36. Mansuri Z, Reddy A, Vadukapuram R, ym. Pimavanserin in the Treatment of Parkinson’s Disease Psychosis: Meta-analysis and Meta-regression of Randomized Clinical Trials. Innov Clin Neurosci 2022;19:46-51.
37. Ali F. Pimavanserin: A Friend or Foe in Parkinson Disease Psychosis. Neurology 2021;97:613-614.
38. Rodrigues TM, Castro Caldas A, Ferreira JJ. Pharmacological interventions for daytime sleepiness and sleep disorders in Parkinson’s disease: Systematic review and meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord 2016;27:25-34.
39. Palma JA, Martinez J, Millar Vernetti P, ym. mTOR Inhibition with Sirolimus in Multiple System Atrophy: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Futility Trial and 1-Year Biomarker Longitudinal Analysis. Mov Disord 2022;37:778-789.
40. https://www.alzforum.org/therapeutics/verdiperstat(siirryt toiseen palveluun)
41. Low PA, Robertson D, Gilman S, ym. Efficacy and safety of rifampicin for multiple system atrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2014;13:268-275.
42. Dodel R, Spottke A, Gerhard A, ym. Minocycline 1-year therapy in multiple-system-atrophy: effect on clinical symptoms and [(11)C] (R)-PK11195 PET (MEMSA-trial). Mov Disord 2010;25:97-107.
43. Mitsui J, Matsukawa T, Uemura Y, ym. High-Dose Ubiquinol Supplementation in Multiple-System Atrophy: A Multicentre, Randomised, Double-Blinded, Placebo-Controlled Phase 2 Trial. Manuscript. 2022 https://ssrn.com/abstract=4117370(siirryt toiseen palveluun).
44. Hasegawa K, Kochi K, Maruyama H, ym. Efficacy and Safety of Zonisamide in Dementia with Lewy Bodies Patients with Parkinsonism: A Post Hoc Analysis of Two Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. J Alzheimers Dis 2021;79:627-637.
45. Jiang Y, Alam JJ, Gomperts SN, ym. Preclinical and randomized clinical evaluation of the p38alpha kinase inhibitor neflamapimod for basal forebrain cholinergic degeneration. Nat Commun 2022;13:5308.
46. Horn S, Richardson H, Xie SX, ym. Pimavanserin versus quetiapine for the treatment of psychosis in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Parkinsonism Relat Disord 2019;69:119-124.
47. https://medically.gene.com/content/dam/pdmahub/non-restricted/neurology/…(siirryt toiseen palveluun)
48. Tabrizi SJ, Estevez-Fraga C, van Roon-Mom WMC, ym. Potential disease-modifying therapies for Huntington’s disease: lessons learned and future opportunities. Lancet Neurol 2022;21:645-658.
49. Feigin A, Evans EE, Fisher TL, ym. Pepinemab antibody blockade of SEMA4D in early Huntington’s disease: a randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Nat Med 2022;28:2183-2193.
50. https://neurocrine.gcs-web.com/node/19066/pdf(siirryt toiseen palveluun)
51. Billnitzer A, Jankovic J. Current Management of Tics and Tourette Syndrome: Behavioral, Pharmacologic, and Surgical Treatments. Neurotherapeutics 2020;17:1681-1693.
52. Solish N, Carruthers J, Kaufman J, ym. Overview of DaxibotulinumtoxinA for Injection: A Novel Formulation of Botulinum Toxin Type A. Drugs 2021;81:2091-2101.
53. Scott L, Puryear CB, Belfort GM, ym. Translational Pharmacology of PRAX-944, a Novel T-Type Calcium Channel Blocker in Development for the Treatment of Essential Tremor. Mov Disord 2022;37:1193-1201.
54. Garcia-Borreguero D, Garcia-Malo C, Granizo JJ, ym. A Randomized, Placebo-Controlled Crossover Study with Dipyridamole for Restless Legs Syndrome. Mov Disord 2021;36:2387-2392.