Geenivirheet Parkinsonin taudissa

Parkinsonin taudin periytyvyydestä

Noin 70 vuotta sen jälkeen kun James Parkinson oli kuvannut Parkinsonin taudin vuonna 1817, toi englantilainen neurologi Gowers ensi kertaa keskusteluun mahdollisuuden sairauden kytkeytymisestä perimään havaittuaan, että noin 15 %:lla potilaista oli parkinsonismia suvussaan. Sairauden periytyvyydestä on tämän jälkeen keskusteltu, eikä asiaa ole vieläkään kokonaisuudessaan hyvin ymmärretty.

Osaltaan tämä johtuu sairauden historiasta, jossa Parkinsonin taudin kaltaisia oireita ja löydöksiä ei ole aiemmin osattu erottaa toisistaan. Parkinsonismi-sairauksien joukosta ovat lähes kokonaan poistuneet viruksen aiheuttamat tautitapaukset, mutta monia uusia Parkinsonin tautia matkivia sairauksia on myös opittu tuntemaan. Tämä ongelma on nykyisin hyvin tiedostettu ja tietous on viimeisen vuosikymmenen aikana merkittävästi täsmentynytkin. Tämän kirjoituksen tarkoitus on esittää lukijalle sairauden periytyvyyttä yleisellä tasolla ja kuvata eroja periytyvän ja tavanomaisen Parkinsonin taudin välillä pyrkimättäkään yksityiskohtaisesti selostamaan muiden mahdollisten tekijöiden vaikutusmekanismeja. Erilaisia vaikuttavia tekijöitä ja mekanismeja on kotimaisessa kirjallisuudessa käsitelty aiemmin yksityiskohtaisesti (Lyytinen ja Kaakkola, 2005).

Tiedetään, että joillakin potilailla sairauden syynä on ollut jokin ulkoinen tekijä (esim. myrkky) ja joillain tautiperimä (geenivirhe), mutta suurimmalla osalla sairastuneita (90 %) ei näitä ole voitu osoittaa. Vaikuttaakin siltä, että periytyvä Parkinsonin tauti on verraten harvinainen ainakin sellaisena kuin se normaalisti esiintyy; eli hitaasti ilmaantuvana toispuoleisena oireistona varttuneella iällä (keskimäärin n. 62-vuotiaana). Toki tunnetaan useita geenimuutoksia eli mutaatioita (esim. SNCA- ja PARKIN-geenit, Taulukko 1), jotka aiheuttavat periytyvän Parkinson-oireiston. Näitä muotoja sanotaan monogeenisesti eli Mendeliaalisesti periytyviksi. Tämän lisäksi samoissa geeneissä (esim SNCA, LRKK2, GBA), mutta enemmän muissa geeneissä (tunnetaan yli 20), voi olla rakenteellista vaihtelua eli variaatiota, joista osaan liittyy lisääntynyt riski sairastua Parkinsonin tautiin (Hernandez ym. 2016). Joskin näillä tunnettuihin yksittäisiin geenimutatioihin liittyvillä Parkinson-oireistoilla on yhtäläisyyksiä tavanomaiseen Parkinsonin tautiin, on niillä myös joitakin eroja. Geneettisiin muotoihin liittyy usein tavanomaisesta poikkeava sairastumisikä ja sairauden kulku ja myös tavanomaisesta poikkeava oireisto. Esimerkiksi SNCA-geenivirheen omaavat potilaat tyypillisesti sairastuvat alle 50-vuotiaana. Toisena esimerkkinä voisi todeta vaikkapa GBA virheistä sairastuneet, jotka myös ovat nuoria. Noin puolella heistä on aistinharjoja (hallusinaatioita) ja yhtäläinen osa eriasteisesti dementoituu (Goker-Alpan ym, 2008; Neumann ym, 2009).

Taulukko 1: Parkinsonin tautia aiheuttavia yksittäisiä geenivirheitä ja niihin liittyviä muutoksia (kirjoituksen lopussa on annettu geenilyhenteiden englanninkieliset selitteet)

Edellä olevaa taulukkoa tarkastellessa voi karkeasti todetta että geenivirheisiin, joista seuraa mitokondriomuutoksia, liittyvä Parkinson-oireisto reagoi hyvin levodopa-lääkkeille eikä sairaudessa esiinny henkisten toimintojen heikkenemistä (dementiaa). Sairaudet periytyvät autosomissa peittyvästi (resessiivisesti) eikä niihin liity merkittävästi α-synukleiini kertymiä eli Lewyn kappaleita. Toisaalta vallitsevasti (dominantisti) periytyviin parkinsonismeihin liittyvä oireisto reagoi levodopa-lääkkeille korkeintaan kohtalaisesti ja näillä potilailla esiintyy eriasteisesti α-synukleiini kertymiä (Lewyn kappaleita) ja dementiaa (Schneider ja Alcalay 2017). Alfa-synukleiiniin liittyvän geenivirheen tiedetään olevan vallitsevasti periytyvän, jo nuorella iällä ilmenevän Parkinsonin taudin taustalla. Tätä valkuaisainetta toki kertyy hermosoluihin myös muissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa kuten Lewyn kappale-dementiassa ja Alzheimerin taudissa, mutta myös normaalisti ikääntyneillä ihmisillä (Oinas, 2009).

Kirjallisuudessa on kuvattu useampia muitakin geenejä, joihin voisi liittyä monogeenisesti periytyviä Parkinson-tauteja, mutta nämä vaativat vielä vahvistusta (Kalinderi ym. 2016; Deng ym. 2018). Näiden lisäksi tunnetaan monia mutaatioita, joihin liittyy erilaisia Parkinson-oireistoja ja muita neurologisia oireita. Voidaan puhua periytyvistä epätyypillistä parkinsonismeista (Taulukko 2)(Domingo ja Klein 2018).

Taulukko 2. Esimerkkejä epätyypillisistä periytyvistä parkinsonismeista (kirjoituksen lopussa on annettu geenilyhenteiden englanninkieliset selitteet)

Alfa-synukleiinin normaalia merkitystä ei täysin tunneta, mutta sen ajatellaan ehkä liittyvän solukalvon toimintoihin. On myös epäselvää vaurioittaako valkuaisaineen kertyminen hermosoluja vai onko kertyminen toissijaista muulle mekanismille – esimerkiksi solun suojeluun liittyvä toimenpide. Mitokondrioiden tehtävät tunnetaan hyvin. Ne ovat solun sisäisiä rakenteita, jotka liittyvät solujen energiantuotantoon. Parkinsonin taudin lisäksi tunnetaan myös muitakin periytyviä sairauksia, jotka johtuvat solujen mitokondroiden aineenvaihdunnan häiriintymisestä. Mielenkiintoa mitokondrioihin on lisännyt tieto, että erään kemiallisen aineen MPTP:n (1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini) johdos (MPP-plus) aiheuttaa Parkinson-oireiston ihmiselle ja joillekin koe-eläimille (apina, hiiri). Aineen vaikutus perustuu mitokondrioiden energiatuotannon estoon. Myös hyönteismyrkky, joka vaurioittaa mitokodrioita (rotenoni), aiheuttaa Parkinson-oireiston (Tanner ym. 2011).

Edellä mainitut geenivirheisiin liittyvät Parkinson-oireistot johtuvat yhden ainoan geenin virheestä. Suomessa on todettu muutamia potilaita, joilla on monogeeninen geenivirhe Parkinsonin taudin syynä. Tästä asiasta on erillinen kirjoitus säätiön sivuilla, johon viitataan. Kuitenkin on syytä epäillä, että suurempi osa suvuittain esiintyvistä Parkinsonin tauti tapauksista on syntynyt ennemminkin perintötekijöiden ja ympäristön yhteisvaikutuksista. Näille on tyypillistä, ettei sairauden ilmaantuminen noudata normaaleja periytymisen (Mendelin) sääntöjä. Käytännössä tämä tarkoittaa sitä, että suvussa on lisääntynyt riski sairastua vaikka selkeää periytyvyyttä ei voida osoittaa. Kotimaisessa aineistossa (268 potilasta ja 210 tervettä verrokkia Pohjois-Pohjanmaalta; Autere ym. 2000) raportoitiin, että 10 % Parkinsonin tautia sairastavista ja 3.8 % verrokeista ilmoitti sairaan lähisukulaisen. Potilaiden lähisukulaisista (vanhemmat, sisaret) sairastui 90 vuoden ikään mennessä 10 % ja verrokkien sukulaisista 3 %. Ilmaantuneisuus sairaiden suvussa oli siis 3.3-kertainen verrattuna terveiden verrokkien sukulaisiin. Tätä suomalaisilla satunnaisesti esiintyvää Parkinsonin tautia Autere piti väitöskirjatyössään (Autere 2003) monitekijäisenä; sairaudelle altistavat geenit vaikuttavat yhdessä ympäristötekijöiden kanssa.

Nykyisin ajatellaankin varsin yleisesti, että suvussa on tietty geneettinen herkkyys ja että mahdolliseen sairastumiseen johtaa jokin ulkoinen tekijä tai tekijät. Samantapainen syy voi olla myös ilman sukurasitetta satunnaisesti tapahtuneen sairastumisen taustalla. Tällainen ulkoinen tekijä voi olla esimerkiksi torjunta-aine, erityisesti hyönteismyrkky, joista viimevuosina on saatu verraten vahvaa näyttöä (Moisan ym. 2011; Tanner ym. 2011), mutta myös muita teollisuuskemikaaleja epäillään (Caudle ym. 2012). Mangaanin on tiedetty jo kauan aikaa aiheuttaneen kaivostyöläiselle parkinsonismia ja sama havainto on tehty hitsaajilla, joilla yleisyys on raportoitu olevan niinkin korkean kuin 15.6 % (Racette ym. 2012). Asia ei tosin ole mitenkään yksiselitteinen, sillä tällaista yhteyttä ei eri tutkimusten yhdistetyssä analyysissä (ns. meta-analyysi) ole voitu osoittaa (Mortimer ym. 2012). Vaikka jo pidempään on ajateltu eri yksilöiden parkinsonismiin liittyvien geenien eroilla (geenin monimuotoisuudella) olevan vaikutusta herkkyyteen sairastua Parkinsonin tautiin, niin näyttö ulkoisen tekijän ja eri henkilöiden eroilla on vähäinen, mutta alullaan kuitenkin (Rentschler ym. 2012). Mitä mangaaniin liittyvään parkinsonismiin tulee, niin useiden eri tutkimusten mukaan dopamiinirata (nigrostriataalinen rata) ei vaurioidu samaan tapaan kuin tavanomaisessa Parkinsonin taudissa, vaan tuhoutuneet alueet ovat siellä mihin tämä dopamiinirata johtaa (pääosin striatumin globus pallidumissa). Tosin on saatu viitettä siihenkin, että myös itse dopamiinijärjestelmä voisi hitsaajilla vaurioitua (Criswell ym. 2011).

Toivomme, että lukija edellä olevan tekstin luettuaan ymmärtää, ettei kaikki parkinsonismin oireita aiheuttavat geenivirheet ja/tai ulkoiset tekijät välttämättä aiheuta samanlaista sairautta mitä tavanomainen itsesyntyinen (idiopaattinen) Parkinsonin tauti on. Toisaalta emme myöskään vielä tiedä, mikä tekijä tai mitkä tekijät varsinaisesti johtavat Parkinsonin taudin ilmaantumiseen kullekin yksilölle. Geenitutkimuksella on tässä erittäin merkittävä sijansa ja se onkin ollut erityisesti viimeisen 10–15 vuoden aikana voimakkaasti kehittyvä tutkimusala, mitä myös Suomen Parkinson-säätiö on apurahoin tukenut.

• Avainsanat: alfa-synukleiiniGBA-geeniGeenivirheLRKK2-geeniPARKIN-geeniParkinsonin taudin genetiikkaParkinsonin tautiparkinsonismiSNCA-geeniα-synukleiini