Tekstin koko

Parkinsonin tautia ennakoivat oireet

Parkinsonin taudin diagnoosi perustuu yhä motoristen oireiden, kuten hitauden, jäykkyyden ja vapinan, ilmenemiseen. Tauti on kuitenkin alkanut jo vuosia, ehkä vuosikymmeniäkin, aiemmin. Viime vuosina on pyritty selvittämään, minkälaisia mahdollisia oireita on henkilöllä, jolla myöhemmin diagnosoidaan Parkinsonin tauti. Puhutaan tautia ennakoivista oireista eli prodromaalioireista tai premotorisista oireista.

Kansainvälinen liikehäiriöseura (Movement Disorders Society, MDS) on määritellyt kriteerit prodromaalioireille tutkimuskäyttöä varten (1). Meneillään onkin useita laajoja väestötutkimuksia, joissa sovelletaan näitä kriteereitä. Pyrkimyksenä on pystyä varmemmin ja varhaisemmin diagnosoimaan Parkinsonin tauti, siis jo ennen kuin on motorisia oireita. Tällainen varhainen diagnoosi toisi paremmat mahdollisuudet estää taudin kehittymistä ja etenemistä. Nykyisin taudin diagnoosihetkellä tauti on jo varsin pitkällä, esim. mustatumakkeen dopamiinisoluista on kuollut yli puolet.

Taulukossa on luetteloituna tiedossa olevia ennakoivia oireita ja niiden esiintyminen diagnoosivaiheessa (eli Parkinsonin tauti toteamisvaiheessa) verrattuna normaaliväestöön sekä oireeseen liittyvä riski sairastua Parkinsonin tautiin tai muuhun synukleinopatiaan (Parkinsonin taudin kaltaisiin tauteihin). Neljää ensimmäistä ennakko-oiretta (RBD, hajuaistin heikentyminen, ummetus, masennus) voidaan pitää varsin varmoina, kun taas loput neljä ovat mahdollisia.

Taulukko. Parkinsonin tautia ennakoivat oireet, niiden yleisyys alkuvaiheen Parkinson-potilailla ja normaaliväestössä (kontrolliväestö) sekä oireeseen liittyvä sairastumisriski verrattuna väestöön, jossa oiretta ei esiinny.

Oire

Yleisyys

Parkinsonismin riski (x kontrolliväestö)

Viite

Parkinson-potilailla

Kontrolli-väestössä

RBD*

25-38 %

1-2 %

50

(2-5)

Hajuaistin heikentyminen

59-85 %

13-29 %

5

(4,6-10)

Ummetus

16-46 %

0-34 %

2-2,5

(4,7,9-13)

Masennus

14-34 %

5-8 %

1,8-2,2

(4,9,13-17)

Päiväaikainen väsymys

16-28 %

10-15 %

1,8

(4,7,9,18)

Erektiohäiriö

44-64 %

20-32%

1,2-3,8

(4,9,13,19,20)

Virtsaamishäiriö

51-63 %

24-31 %

1,9-2,2

(4,9,10,13,19,21)

Oireinen verenpaineenlasku

2-22 %

0-7 %

1,4-3,2

(9,13,22)

* Vilkeuneen (REM-uni) liittyvä käytöshäiriö (REM sleep behaviour disorder)

Vilkeunen aikainen käytöshäiriö (RBD)

Vilke- eli REM-unella (rapid eye movement) tarkoitetaan unen vaihetta, jossa vain silmien lihakset ovat aktiivisia (silmät liikkuvat luomien alla), mutta muut lihakset ovat rentoina. Ihminen näkee unistaan suurimman osan REM-unen aikana. Vilkeuneen liittyvässä käytöshäiriössä (behavioraalinen unioireyhtymä eli RBD) lihakset säilyttävät jänteytensä ja nähdessään unia henkilö elää niiden mukana; hän voi esimerkiksi lyödä, potkia, huutaa, nauraa, heilutella käsiään tai jopa nousta vuoteesta ilman, että hän itse tietää asiasta mitään (23,24). Pahimmillaan RBD-potilas saattaa vahingoittaa itseään tai vierustoveriaan. Kyselytutkimuksilla saadaan kohtalaisen hyvä varmuus RBD:n esiintymisestä, mutta varma diagnoosi edellyttää unenaikaista neurofysiologista tutkimusta (polysomnografiaa).

Varma RBD on normaaliväestössä varsin harvinainen ilmiö, sitä esiintyy noin 1 %:lla 40–80 vuotiaista (5). Sen sijaan se on hyvin tavallinen Parkinsonin tautia ja muita synukleinopatioita (erityisesti Lewyn kappale –tauti, harvemmin monijärjestelmä rappeuma eli MSA) sairastavilla. Vastadiagnosoiduilla Parkinson-potilailla RBD:tä on 25–38 %:lla (2,3) ja osuus näyttäisi jonkin verran lisääntyvän Parkinsonin taudin edetessä (25). Parkinson-potilailla, joilla on RBD, motoriset ja muistioireet etenevät nopeammin (3). Kaiken kaikkiaan RBD:n esiintyminen Parkinson-potilaalla merkitsee vaikeampaa taudinkuvaa.

RBD on kaikista ennakko-oireista vahvin ennustamaan Parkinsonin tautia (ja muita synukleopatioita). Arvellaan, että RBD:n esiintyminen ilman muita oireita, lisää jopa 50-kertaisesti riskiä sairastua myöhemmin Parkinsonin tai Lewyn kappale-tautiin (4). RBD-potilaiden seurannassa on havaittu, että 5 vuoden kuluttua RBD:n toteamisesta n. 30 %:lla on Parkinsonin tai Lewyn kappale –tauti (26), 7,5:n vuoden kuluttua 66 % :lla (27) ja 10 vuoden kuluttua 76 %:lla (26). Miehillä RBD lisää riskiä sairastua Parkinsonin tautiin naisia enemmän ja eräässä tutkimuksessa 16 v:n seurannassa yli 80 %:lle RBD-miehistä kehittyi parkinsonismi (28).

Jos henkilöllä todetaan RBD:n lisäksi vielä hajuaistin huonontumista, on hänellä jo erittäin suuri riski sairastua Parkinsonin tautiin lähivuosina (29).

Hajuaistin heikentyminen

Hajuaistin heikentymisestä käytetään tieteellisessä kirjallisuudessa termiä hyposmia. Myös termiä anosmia käytetään paljon samassa merkityksessä, vaikka kirjaimellisesti se tarkoittaa hajuaistin puuttumista. Hajuaistia voidaan testata helposti erilailla hajutesteillä, joissa on useampia (esim. 8, 16 tai enemmän) erilaisia hajuja, jotka pitäisi tunnistaa. Hajuaisti heikentyminen voi johtua monista syistä. Jo ikääntyessä tapahtuu heikkenemistä (30). Tavallisia heikentymisen syitä ovat nuha, allergia, lääkkeet, runsas tupakointi, pään alueen vammat ja joskus kasvaimet.

On jo pitkään tiedetty, että Parkinsonin taudin potilailla hajuaisti on usein heikompi kuin vastaavan ikäisillä terveillä ihmisillä. Useimmissa tutkimuksissa lähes 80 %:lla potilaista hajuaisti on heikentynyt (31), mutta joissakin tutkimuksissa sitä on todettu jopa yli 90 %:lla, kun taas kontrolliryhmässä sitä on ollut n. 20–25 %:lla (32,33). Jo taudin alkuvaiheessa sitä on hyvin usein, 59—85 %:lla (6-10). Hajuaistin heikentyminen onkin ilmeisesti tavallisin Parkinsonin taudin ei-motorisista oireista. Tyypillistä on, että Parkinson-potilas itse ei välttämättä ole tietoinen asiasta. Hajuaistin heikentyminen ei ole spesifistä Parkinsonin taudille, vaan sitä tavataan usein Lewyn kappale -taudissa ja monijärjestelmärappeumassa (MSA), ja myös Alzheimerin taudissa (30).

Hajuaistin heikentyminen edeltää Parkinsonin tautia useita vuosia, mutta tarkempi tieto kestosta on epäselvä (30,34). Heikentynyt hajuaisti lisää n. 5-kertaisesti riskiä sairastua myöhemmin Parkinsonin tautiin (4,34,35). Vaikka riski onkin näin selvä, pelkkä hajuaistin heikentymisen toteaminen muutoin terveellä ihmisellä on varsin huono ennustamaan tulevaa Parkinsonin tautia, koska löydös on varsin tavallinen ja epäspesifinen. Erään tutkimuksen mukaan näyttäisi riski sairastua Parkinsonin tautiin olevan vähäinen, jos hajuaistin heikentyminen on kestänyt yli viisi vuotta ilman muiden parkinsonismioireiden kehittymistä (34). Parkinsonin taudin mahdollisuus suurenee selvästi, jos heikentyneen hajuaistin ohella henkilöllä on muita ennakko-oireita, kuten RBD:tä, ummetusta tai masennusta (1).

Ummetus

Ummetus voidaan määritellä monella tavalla, mutta ehkä selvin kriteeri on, että ulostamiskertoja on vähemmän kuin kolme viikossa (36). Ummetus on varsin tavallinen ongelma etenkin vanhuksilla. Riippuen kriteereistä ja väestöstä pitkäaikaisen ummetuksen esiintyminen on vaihdellut 2–35 % välillä (37). Vanhuksilla luvut ovat selvästi suuremmat, kuten esim. oululainen tutkimus 90-luvulta osoittaa: ummetuksesta kärsi 38 % kotona asuvista yli 75-vuotiaista vanhuksista, 59 % vanhainkodin asukkaista ja 79 % vuodeosaston potilaista (38).

Lähes kaikissa tutkimuksissa on havaittu, että ummetus on tavallisempi Parkinson-potilailla kuin kontrollihenkilöillä. Riippuen tutkimustavasta ummetusta on ollut 8–70 %:lla potilaista, kun vastaava luku kontrolliväestössä on vaihdellut 0–34 % välillä (11). Alkuvaiheen Parkinson-potilailla ummetusta on raportoitu olevan 16–46 %:lla (9-11). Taudin edetessä myös ummetuspotilaiden määrä ja ummetuksen vaikeusaste lisääntyvät. Yleistäen voidaan sanoa, että ummetus on noin kaksi kertaa tavallisempaa Parkinson-potilailla kuin vastaavan ikäisillä kontrollihenkilöillä.

Ummetusta voi olla vuosia tai vuosikymmeniä ennen Parkinsonin taudin motoristen oireiden ilmaantumista (12). Kiintoisaa on, että suolen seinämässä on havaittu alfasynukleiinin (sama valkuaisaine, joka kertyy aivoissa dopamiinisolujen Lewyn kappaleisiin) jopa 20 vuotta ennen kuin on kehittynyt Parkinsonin tauti (39). Koepalan ottoa suolesta ummetuspotilailta onkin ehdotettu erääksi tavaksi diagnosoida Parkinsonin tauti ennen motoristen oireiden syntyä (40). Valitettavasti tulkintaa vaikeuttaa se, että myös normaaleilta kontrollihenkilöiltä on löydetty suolen seinämästä alfasynukleiinia. On mahdollista, että terveillä ja Parkinsonin taudin riskipotilailla alfasynukleiinin rakenne eroaa ja siten menetelmien parantamisella voidaan ongelmasta päästä eroon.

Ummetuksen esiintyminen lisää Parkinsonin taudin riskiä 2-2,5–kertaiseksi (4,12). Ummetus on kuitenkin niin epäspesifinen ja tavallinen ilmentymä väestössä, että se ei yksistään riitä ennustamaan Parkinsonin taudin syntyä eikä sovi yksinään seulontatestiksi. Yhdistettynä muihin ennakoiviin oireisiin (kuten hajuaistin huonontuminen, masennus, RBD) Parkinsonin taudin todennäköisyys lisääntyy selvästi (1).

Masennus

Päivittäisessä käytössä käytetään sanaa masennus (tai masentunut) usein vain tarkoittamaan ohimenevää tunnetilaa esim. pettymykseen liittyen. Lääketieteellisesti masennuksella tarkoitetaan vakavampaa tilaa, jossa mielialan alentumisen ohella on muitakin oireita. Voidaan puhua masennustilasta eli depressiosta. Pitkäaikaisesta (yli 2v.) masennuksesta käytetään termiä dystymia. Harvinaisempi muoto on kaksisuuntainen mielialahäiriö, jossa on vaihdellen masennus- ja maniajaksoja. Masennukseen liittyy usein myös ahdistuneisuutta.

Väestötasolla masennus on sangen tavallinen oire. Maailmanlaajuisesti noin 5 % ihmisistä potee masennusta (41). Suomalaisessa tutkimuksessa todettiin 9,6 %:lla yli 30-vuotiaista olleen masennusta edeltävän vuoden aikana (42). Masennus on naisilla tavallisempaa.

Parkinsonin taudissa masennus on selvästi tavallisempaa kuin kontrolliväestössä. Yhteenvetoartikkelin mukaan masennusta on keskimäärin 23 %:lla (vaihtelu 11–42 %) Parkinson-potilaista (43). Luku nousee 31 %:iin, jos lievätkin masennuspotilaat otetaan mukaan. Vastadiagnosoiduilla Parkinson-potilailla masennusta on todettu 14-34 %:lla ja vastaavasti 5-8 %:lla kontrolleista (9,14-16). Masennus on siis jo varsin tavallinen löydös Parkinsonin taudin alkuvaiheessa, ja masentuneiden potilaiden osuus lisääntyy vain vähän taudin edetessä.

Masennus ennen Parkinsonin taudin motoristen oireiden ilmaantumista näyttäisi lisäävän noin kaksinkertaiseksi riskiä sairastua Parkinsonin tautiin (4,17). Ruotsalaisen tutkimuksen mukaan suurin riski sairastua Parkinsonin tautiin on ensimmäiset viisi vuotta masennuksen jälkeen, mutta riski oli vielä koholla 20 vuodenkin päästä masennuksesta (44). Masennus on kuitenkin epäspesifinen ja yleinen löydös väestössä eikä se yksinään riitä seulomaan henkilöitä, jotka tulevaisuudessa voisivat sairastua Parkinsonin tautiin. Kuten ummetuksenkin kohdalla yhdistelmä erilaisia ennakko-oireita parantaa huomattavasti ennustettavuutta.

Muut mahdolliset ennakoivat oireet

Kirjallisuudessa on esitetty monia muitakin oireita, jotka saattavat ennakoida Parkinsonin taudin syntyä. Tavallisimmat ehdokkaat ovat päiväaikainen väsymys, oireinen verenpaineenlasku eli ortostaatinen hypotensio, virtsaamishäiriö ja erektiohäiriö (1,4,13). Kustakin näistä on muutama tutkimus, mutta toistaiseksi näyttö ei ole riittävää, että näitä oireita voitaisiin lukea kovin varmoiksi ennakoiviksi oireiksi, mutta ne on jo otettu MDS:n kriteeristöön mukaan. Vielä vähemmän on näyttöä esimerkiksi värinäön heikentymisen, levottomat jalat –oireen, huimauksen, muistihäiriön ja ahdistuneisuuden merkityksestä Parkinsonin tautia ennakoivana oireena (4,13).

Lievät motoriset oireet

Viime aikoina on kiinnitetty huomiota, voisivatko vähäiset parkinsonismipiirteet iäkkäimmillä ihmisillä merkitä lisääntynyttä Parkinsonin taudin riskiä. Aika tyypillistähän on, että iän myötä asento muuttuu hieman etukumaraiseksi, kävely ja muutkin toiminnot hidastuvat ja joskus on vapinaakin. Lievien motoristen oireiden arviointi vaatii asiaan kouluttamista, mutta välttämättä ei tarvita neurologia, vaan arviointi voi onnistua myös perehdytetyltä hoitajalta. Tällaisella tarkalla seulalla tutkittaessa on havaittu, että noin 55 %:lla iäkkäistä (keskimääräinen ikä oli 78 vuotta) on yksi tai useampi lievä parkinsonismilöydös (kävelyn poikkeavuus, vapinaa, hitautta, lihasjäykkyyttä) (45). Parkinsonismipiirteet lisääntyivät selvästi iän myötä. Toistaiseksi ei ole tiedossa, kuinka suuri riski tällainen lievä löydös on varsinaisen Parkinsonin taudin kehittymiselle. On tietysti selvää, että osa tällaisista iäkkäistä henkilöistä kuolee, ennen kuin heille ehtii kehittyä Parkinsonin tauti. Kiintoisaa on, että aivojen patologisessa tutkimuksessa on havaittu dopamiinisolujen rappeutumista ja alfasynukleiinin kertymistä jo henkilöillä, joilla on ollut vähäisiä parkinsonismilöydöksiä (46). Tämä viittaisi siihen, että tällaisilla henkilöillä olisi alkava Parkinsonin tauti. Tulevaisuuden tutkimus näyttänee, mikä on lievien motoristen oireiden merkitys ennustettaessa Parkinsonin tautia ja voitaisiinko niitä käyttää yhdessä muiden ennakoivien oireiden kanssa Parkinsonin taudin riskiä arvioitaessa.

 

1.12.2018

Seppo Kaakkola, prof. (h.c.)

Kirjallisuutta

1.            Berg D, Postuma RB, Adler CH, ym. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov Disord 2015;30:1600-11.
2.            Sixel-Döring F, Trautmann E, Mollenhauer B, ym. Rapid eye movement sleep behavioral events: a new marker for neurodegeneration in early Parkinson disease? Sleep 2014;37:431-8.
3.            Pagano G, De Micco R, Yousaf T, ym. REM behavior disorder predicts motor progression and cognitive decline in Parkinson disease. Neurology 2018;91:e894-e905.
4.            Postuma RB ja Berg D. Advances in markers of prodromal Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2016;12:622-34.
5.            Haba-Rubio J, Frauscher B, Marques-Vidal P, ym. Prevalence and determinants of rapid eye movement sleep behavior disorder in the general population. Sleep 2018;41:zsx197-zsx.
6.            Rolheiser TM, Fulton HG, Good KP, ym. Diffusion tensor imaging and olfactory identification testing in early-stage Parkinson's disease. J Neurol 2011;258:1254-60.
7.            Pont-Sunyer C, Hotter A, Gaig C, ym. The onset of nonmotor symptoms in Parkinson's disease (the ONSET PD study). Mov Disord 2015;30:229-37.
8.            Domellöf ME, Lundin KF, Edström M, ym. Olfactory dysfunction and dementia in newly diagnosed patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2017;38:41-7.
9.            Baig F, Lawton M, Rolinski M, ym. Delineating nonmotor symptoms in early Parkinson's disease and first-degree relatives. Mov Disord 2015;30:1759-66.
10.          Müller B, Larsen JP, Wentzel-Larsen T, ym. Autonomic and sensory symptoms and signs in incident, untreated Parkinson's disease: frequent but mild. Mov Disord 2011;26:65-72.
11.          Knudsen K, Krogh K, Østergaard K, ym. Constipation in parkinson's disease: Subjective symptoms, objective markers, and new perspectives. Mov Disord 2017;32:94-105.
12.          Adams-Carr KL, Bestwick JP, Shribman S, ym. Constipation preceding Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:710-6.
13.          Schrag A, Horsfall L, Walters K, ym. Prediagnostic presentations of Parkinson's disease in primary care: a case-control study. Lancet Neurol 2015;14:57-64.
14.          Stankovic I, Stefanova E, Tomić A, ym. Psychiatric Symptoms in the Initial Motor Stage of Parkinson's Disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2016;28:205-10.
15.          Aarsland D, Brønnick K, Alves G, ym. The spectrum of neuropsychiatric symptoms in patients with early untreated Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:928-30.
16.          Weintraub D, Simuni T, Caspell-Garcia C, ym. Cognitive performance and neuropsychiatric symptoms in early, untreated Parkinson's disease. Mov Disord 2015;30:919-27.
17.          Wang S, Mao S, Xiang D, ym. Association between depression and the subsequent risk of Parkinson's disease: A meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2018;86:186-92.
18.          Simuni T, Caspell-Garcia C, Coffey C, ym. Correlates of excessive daytime sleepiness in de novo Parkinson's disease: A case control study. Mov Disord 2015;30:1371-81.
19.          Magerkurth C, Schnitzer R ja Braune S. Symptoms of autonomic failure in Parkinson's disease: prevalence and impact on daily life. Clin Auton Res 2005;15:76-82.
20.          Gao X, Chen H, Schwarzschild MA, ym. Erectile function and risk of Parkinson's disease. Am J Epidemiol 2007;166:1446-50.
21.          Hobson P, Islam W, Roberts S, ym. The risk of bladder and autonomic dysfunction in a community cohort of Parkinson's disease patients and normal controls. Parkinsonism Relat Disord 2003;10:67-71.
22.          Bonuccelli U, Lucetti C, Del Dotto P, ym. Orthostatic hypotension in de novo Parkinson disease. Arch Neurol 2003;60:1400-4.
23.          Ylikoski A ja Partinen M. Behavioraalinen unioireyhtymä eli RBD. Duodecim 2012;128:1602-6.
24.          Iranzo A, Santamaria J ja Tolosa E. Idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder: diagnosis, management, and the need for neuroprotective interventions. Lancet Neurol 2016;15:405-19.
25.          Zhang X, Sun X, Wang J, ym. Prevalence of rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) in Parkinson's disease: a meta and meta-regression analysis. Neurol Sci 2017;38:163-70.
26.          Iranzo A, Fernandez-Arcos A, Tolosa E, ym. Neurodegenerative disorder risk in idiopathic REM sleep behavior disorder: study in 174 patients. PLoS One 2014;9:e89741.
27.          Postuma RB, Gagnon JF, Bertrand JA, ym. Parkinson risk in idiopathic REM sleep behavior disorder: preparing for neuroprotective trials. Neurology 2015;84:1104-13.
28.          Schenck CH, Boeve BF ja Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder or dementia in 81% of older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a 16-year update on a previously reported series. Sleep Med 2013;14:744-8.
29.          Mahlknecht P, Iranzo A, Hogl B, ym. Olfactory dysfunction predicts early transition to a Lewy body disease in idiopathic RBD. Neurology 2015;84:654-8.
30.          Marin C, Vilas D, Langdon C, ym. Olfactory Dysfunction in Neurodegenerative Diseases. Curr Allergy Asthma Rep 2018;18:42.
31.          Chen H, Zhao EJ, Zhang W, ym. Meta-analyses on prevalence of selected Parkinson's nonmotor symptoms before and after diagnosis. Transl Neurodegener 2015;4:1.
32.          Doty RL, Deems DA ja Stellar S. Olfactory dysfunction in parkinsonism: a general deficit unrelated to neurologic signs, disease stage, or disease duration. Neurology 1988;38:1237-44.
33.          Haehner A, Boesveldt S, Berendse HW, ym. Prevalence of smell loss in Parkinson's disease--a multicenter study. Parkinsonism Relat Disord 2009;15:490-4.
34.          Ross GW, Petrovitch H, Abbott RD, ym. Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson's disease. Ann Neurol 2008;63:167-73.
35.          Chen H, Shrestha S, Huang X, ym. Olfaction and incident Parkinson disease in US white and black older adults. Neurology 2017;89:1441-7.
36.          Mertsalmi TH, Arkkila P, Hissa M, ym. Parkinsonin tautia sairastavien ruuansulatuskanavan oireet. Duodecim 2017;133:1913-21.
37.          Suares NC ja Ford AC. Prevalence of, and risk factors for, chronic idiopathic constipation in the community: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:1582-91; quiz 1, 92.
38.          Kinnunen O. Vanhuksen ummetuksen syyt ja hoito. Duodecim 1990;106:1473-80.
39.          Stokholm MG, Danielsen EH, Hamilton-Dutoit SJ, ym. Pathological alpha-synuclein in gastrointestinal tissues from prodromal Parkinson disease patients. Ann Neurol 2016;79:940-9.
40.          Ruffmann C ja Parkkinen L. Gut Feelings About alpha-Synuclein in Gastrointestinal Biopsies: Biomarker in the Making? Mov Disord 2016;31:193-202.
41.          Ferrari AJ, Somerville AJ, Baxter AJ, ym. Global variation in the prevalence and incidence of major depressive disorder: a systematic review of the epidemiological literature. Psychol Med 2013;43:471-81.
42.          Markkula N ja Suvisaari J. Masennushäiriöiden esiintyvyys, riskitekijät ja ennuste. Duodecim 2017;133:275-82.
43.          Goodarzi Z, Mrklas KJ, Roberts DJ, ym. Detecting depression in Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis. Neurology 2016;87:426-37.
44.          Gustafsson H, Nordstrom A ja Nordstrom P. Depression and subsequent risk of Parkinson disease: A nationwide cohort study. Neurology 2015;84:2422-9.
45.          Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, ym. Parkinsonism in Older Adults and Its Association With Adverse Health Outcomes and Neuropathology. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2016;71:549-56.
46.          Chu Y, Buchman AS, Olanow CW, ym. Do subjects with minimal motor features have prodromal Parkinson disease? Ann Neurol 2018;83:562-74.