Tekstin koko

Dopamiinin tavoin vaikuttavat Parkinson-lääkkeet

Levodopa

Useimmat potilaat tietävät jo, että Parkinsonin taudin pääasialliset oireet voidaan selittää liikeaivoalueella olevan dopamiinin puutteella. Dopamiini muodostuu normaalisti tyrosiini-aminohaposta, joka on yksi valkuaisaineita muodostavista aminohapoista. Dopamiinin muodostumiseen tarvitaan kaksi entsyymiä, joista ketjun ensimmäinen (tyrosiinihydroksylaasi) muodostaa tyrosiinistä dopaa. Tämän jälkeen ketjun toinen entsyymi (dopadekarboksylaasi) tekee dopasta dopamiinia. Viimeksi mainitun toiminta on merkittävästi nopeampaa kuin ketjun ensimmäisen entsyymin, tyrosiinihydroksylaasin. Levodopa-lääkkeiden vaikutus perustuu yksinkertaisesti siihen, että potilas saa tablettina dopamiinin esiastetta (dopaa), jolloin hidas osio dopamiinin tuotannossa yksinkertaisesti ohitetaan. Tämän seurauksena henkilö kykenee itse parantamaan dopamiinin tuotantoaan ja oireet lievittyvät. Ihmisen omaa fysiologiaa hyödyntävä levodopa-hoito on luonnollinen, turvallinen ja tehokas, mutta vuosien saatossa ei aivan ongelmaton.

Dopamiiniagonistit

Levodopa-valmisteiden lisäksi toinen suuri lääkeryhmä on dopamiinin tavoin vaikuttavat lääkkeet eli dopamiiniagonistit. Nämä ovat ihmisen kehittämiä kemiallisia aiheita, joiden vaikutus aivoissa on osin samanlainen kuin dopamiinin. Näitä valmisteita on kehitetty Parkinsonin taudin lääkkeeksi 1970-luvun alusta lähtien. Valmisteilla on erilaisia ominaisuuksia, mutta niitä kaikkia yhdistää kyky vaikuttaa dopamiinin tavoin ja siten auttaa Parkinsonin tautiin.

Lääkkeitä käytettiin alkuvaiheessa yhdessä levodopa-lääkkeiden kanssa pääsääntöisesti sellaisilla potilailla, joiden sairaus oli tavanomaista hankalampi. Niitä käytettiin siis useimmiten pitkälle edenneessä sairaudessa, jossa taudin edetessä on tuhoutunut aiempaa enemmän dopamiinisoluja. Tällöin levodopan vaikutus myös heikkenee, sillä solutuhon myötä levodopasta dopamiinia tekevän entsyymin (dopadekarboksylaasi) määrä vähenee.

Agonisteja käytettiin erityisesti tilanvaihtelujen hoidossa sekä potilailla, joilla esiintyi levodopa-hoitoon liittyviä pakkoliikkeitä. Viimeksi mainituista oireista kärsivien potilaiden lääkkeiden määrää kyettiin tällöin vähentämään.

Pian havaittiin, että myös yksin dopamiiniagonistit ilman samanaikaista levodopaa auttavat sairauden oireisiin (Bonuccelli ym. 2009). Samaten havaittiin, että yksinomaan dopamiiniagonisteja käyttäville potilaille ei juuri ilmaantunut samanlaisia pakkoliikkeitä (koreaa) kuin levodopa-hoitoa saaville potilaille. Seurauksena oli, että lääkkeitä alettiin käyttää jo heti hoidon alkuvaiheessa potilailla, jotka eivät olleet saaneet vielä lainkaan lääkehoitoa. Monasti levodopa-lääkitys lisättiin vasta myöhemmin, ja vain jos se oli tarpeen.

Nykyisin saatavana on useita dopamiiniagonisteja, joiden teho on dokumentoitu eri tutkimuksissa (Fox ym. 2011). Seuraavassa käsitellään lyhyesti niiden eroja ja yhtäläisyyksiä.

Erilaisia agonisteja

Agonistit jakautuvat kemiallisen rakenteensa perusteella periaatteessa kahteen ryhmään: torajyvä- eli ergot-johdannaiset ja valmisteet, joissa ei ole ergot-runkoa.

Ergot-valmisteisiin kuuluvat kabergoliini, bromokriptiini ja lisuridi. Viimeksi mainittu ei ole koskaan ollut käytössä Suomessa. Aiemmin käytössä oli myös pergolidi, joka on nykyisin poistettu markkinoilta. Myös bromokriptiinin ja kabergoliinin käyttö Parkinsonin taudissa on nykyisin hyvin vähäistä niihin liittyneiden haittavaikutusten, kuten keuhko- ja sydänmuutosten takia (Ceravolo ym. 2016). Tämän vuoksi niitä ei käsitellä tämän tarkemmin.

Valmisteisiin, joissa ei ole ergot-runkoa, kuuluu apomorfiini, pramipeksoli, ropiniroli sekä laastarimuodossa annosteltava rotigotiini.

Parkinsonin taudin oireita ajatellen on merkityksellistä, kuinka kauan lääke vaikuttaa. Ihon alle ruiskutettava apomorfiini (Apogo Pen®) on varsin lyhytvaikutteinen, tehon kesto on noin 1–2 tuntia. Tämä johtuu siitä, että vereen päästyään lääkkeen pitoisuus laskee nopeasti. Koska vaikutus alkaa minuuteissa, aine on käyttökelpoinen esimerkiksi muiden lääkkeiden vaikutuksen äkillisesti loppuessa, käytännössä yksinomaan edenneessä sairaudessa. Apomorfiinia voidaan antaa myös infuusiona (pumpulla) ihon alle. Tällöin vaikutus on luonnollisesti pidempiaikainen ja tasaisempi. Apomorfiini-infuusio onkin eräs vaihtoehto vaikeista tilanvaihteluista kärsivien potilaiden hoidossa. Apomorfiinista on pyritty kehittämään myös muita valmisteita, esimerkiksi nenäsuihke tai suussa sulava tabletti (Stocchi ym. 2016). Näitä vaihtoehtoja ei toistaiseksi ole käytössä. Apomorfiini aiheuttaa varsin usein pahoinvointia, jonka estoon voidaan käyttää domperidoni-nimistä lääkettä. Lisäksi siihen voi liittyä verenpaineen laskua ja muitakin agonisteille tyypillisiä haittoja.

Pramipeksolista ja ropinirolista on nykyisin käytössä pääasiallisesti hitaasti lääkettä vapauttavat depot-tabletit, joiden etuna tavanomaisiin tabletteihin on, että niitä voidaan annostella kerran vuorokaudessa. Depot-valmisteet ovat olleet potilaiden keskuudessa selvästi suositumpia kuin saman lääkkeen tavanomaiset kolmasti päivässä otettavat muodot. Esimerkiksi pramipeksolia käyttävistä noin 90 % piti miellyttävämpänä kerran päivässä otettavaa depot-valmistetta (Schapira ym. 2013). Tutkimusten mukaan depot-tablettien teho on samaa luokkaa kuin tavanomaisten tablettien (Zhou ym. 2014). Rotigotiinia käytetään laastarina, joka vaihdetaan kerran vuorokaudessa. Rotigotiini vapautuu hitaasti laastarista verenkiertoon ja näin saavutetaan sillä myös pidempiaikainen vaikutus.

Dopamiiniagonistien etuja

Apomorfiinia lukuunottamatta agonistien vaikutusaika on selvästi levodopaa pidempi. Ne eivät häviä verestä yhtä nopeasti kuin levodopa, jonka määrä veressä puolittuu noin tunnissa tai puolessatoista. Agonistien vaikutus on myös levodopaa muodostavista hermosoluista riippumaton. Toisin kuin levodopan yhteydessä, agonistien pääsy vereen ja aivoihin ei heikkene ravinnon sisältämien aminohappojen eli valkuaisaineiden osasten vuoksi.

Hyviin puoliin kuuluu myös se, että vuosien käytössä agonistit eivät juuri aiheuta levodopa-hoitoon useimmiten liittyviä pakkoliikkeitä. Meta-analyysi eri tutkimusten tuloksista (Chondrogiorgi ym. 2014) tositti tahattomien liikkeiden riskin olevan dopamiiniagonisteja käyttävillä 87 % vähäisempi levodopalla hoidettuihin verrattuna. Tämä on osoitettu eri lääkkeillä sekä ilman levodopaa että levodopa-lääkkeiden kanssa. Dopamiiniagonistit ovat motorisia oireta helpottavalta teholtaan kuitenkin levodopaa heikompia, ehkä apomorfiinia lukuunottamatta. Parempaa tehoa tarvittaessa, esimerkiksi pidemmälle edenneessä sairaudessa, dopamiiniagonistit tavanomaisesti yhdistetään levodopalääkitykseen. Hoidon teho näissä tapauksissa on osoitettu lukuisissa tutkimuksissa. Talati työtovereineen (Talati ym. 2009) on suorittanut meta-analyysin useista tutkimuksista, joissa selvitettiin levodopahoitoa saavien potilaiden (N=4380) tilanvaihtelujen muutosta dopamiiniagonistin lisäyksen jälkeen. Dopamiiniagonistin lisäyksen jälkeen liikunta parani, päivittäinen huono aika (“off” aika) lyheni ja päivittäinen levodopan tarve väheni.

Vertailevat tutkimukset

Tutkimuksia, joissa olisi vertailtu eri agonisteja keskenään, on tehty vähän. Näissäkin yksi vertailtava aine on aiemmin ollut ergot-runkoinen (joko bromokriptiini tai pergoliidi). Merkittäviä tehoeroja ei ollut. Nykyhoidossa ergot-johdannaisia kehotetaan välttämään, joten tutkimusten soveltuvuus nykyhoitoon on huono.

Rotigotiinilaastaria on verrattu pramipeksoliin (Poewe ym. 2007). Keskimääräiset vuorokausiannokset olivat rotigotiinillä 12,95 mg ja pramipeksolilla 3,1 mg. Pramipeksoli voitti niukasti tehovertailun. Tälle ei pidä antaa kovin suurta painoarvoa, koska teho on aina suhteessa käytettyyn annokseen, eli annosta nostamalla saadaan lisää tehoa. Lääkkeillä tuskin on kovin merkittäviä tehoeroja. Annosvastaavuuksista ei juuri ole tutkimustietoa. Verrattaessa eri tutkimuksissa käytettyjä annoksia voi arvioida pramipeksolin 2,1–3,3 mg päiväannoksen vastaavan noin 9–24 mg ropinirolia. Yksilölliset erot ovat merkittäviä.

Dopamiiniagonistien haittoja

Kaikille dopamiiniagonisteille tavanomaisimpia haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, matala verenpaine pystyasennossa, vatsavaivat, turvotus sekä erilaiset psyykkiset ongelmat (erityisesti hallusinaatiot), joita agonisteilla esiintyy levodopaa useammin. Joillekin potilaille ne voivat aiheuttaa väsymystä ja jopa äkillistä nukahtamistaipumusta. Niiden käyttöön voi liittyä myös impulssikontrollin häiriöitä, kuten ostos-, peli- ja syömishimoa sekä seksuaalisia muutoksia (Ceravalo ym. 2016). Yleisesti ottaen nykyisten valmisteiden välillä ei ole kovin merkittävää eroa haitoissa.

Yhteenveto

Dopamiiniagonistit ovat tehokkaita Parkinsonin taudin lääkkeitä. Niiden käyttö sairauden alkuvaiheessa levodopan sijasta pienentää tahattomien liikkeiden eli dyskinesian todennäköisyyttä. Agonistien käyttö myös mahdollistaa pienemmän samanaikaisesti käytetyn levodopa-annoksen kuin ilman agonistia.

Agonistien käyttöön voi liittyä moninaisia haittoja, jotka eroavat jonkin verran levodopaan liittyvistä haitoista.

Heikki Teräväinen, professori h.c.

1.4.2014

Seppo Kaakkola, professori h.c.

Päivitys 12.6.2017

Viitteet

Bonuccelli U, Del Dotto P, Rascol O. Role of dopamine receptor agonists in the treatment of early Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15 Suppl 4:S44–53.

Ceravalo R, ym. A review of adverse events linked to dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Druf Saf 2016;15:181-98.

Chondrogiorgi M, Tatsioni A, ym. Dopamine agonist monotherapy in Parkinson's disease and potential risk factors for dyskinesia: a meta-analysis of levodopa-controlled trials. Eur J Neurol. 2014;21:433–40.

Fox SH, Katzenschlager R ym. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord. 2011;26 Suppl 3:S2–41

Poewe WH ym., Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease: a double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2007;6:513–20.

Schapira AH, Barone P ym. Patient-reported convenience of once-daily versus three-times-daily dosing during long-term studies of pramipexole in early and advanced Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013;20:50–6.

Stocchi F, Torti M, Fossati C.  Advances in dopamine receptor agonists for the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother 2016;17:1889-902.

Talati R, Baker WL, ym. Adding a dopamine agonist to preexisting levodopa therapy vs. levodopa therapy alone in advanced Parkinson's disease: a meta analysis. Int J Clin Pract 2009;63:613–23.

Zhou ym. Long-acting versus standard non-ergot dopamine agonists in Parkinson's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. CNS Neurosci Ther 2014;20:368-76.

Tavallisimmin käytettyjen agonistien kauppanimiä

pramipeksoli: Oprymea®, Pramipexol Stada®, Pramipexole Accord®, Pramipexole Orion®, Sifrol®
ropiniroli: Requip®, Ropinirol KRKA®, Ropinirol Orion®, Ropinostad®
rotigotiini: Neupro®